1、Biochemistry in Liver,第十四章 肝脏(gnzng)生化,第一页，共六十八页。,主要(zhyo)内容,第一节 肝的生物转化作用(zuyng)第二节 胆汁酸代谢第三节 胆色素代谢,第二页，共六十八页。,肝有双重的血液供应系统和两条输出管道。肝具有丰富的血窦。肝含有(hn yu)数百种酶类，故称为“物质代谢中枢”。,概 述,一、肝的形态(xngti)与结构的特点,肝细胞分带示意图“”表示(biosh)血流方向,第三页，共六十八页。,肝在蛋白质、糖类、脂类、维生素等代谢中起着重要作用，还参与(cny)体内的分泌、排泄、生物转化等重要过程。,肝被称为人体的“物质代谢(dixi)中枢
2、”，又被誉为人体的“化工厂”。,第四页，共六十八页。,知识链接肝在维生素、激素代谢中的作用 肝合成并分泌的胆汁酸盐有利于脂溶性维生素A、D、K、E的吸收。因此，适量进食动物的肝脏对维生素A缺乏引起(ynq)的夜盲症、维生素K缺乏导致的出血倾向和维生素B12缺乏造成的巨幼红细胞性贫血等有预防作用。肝是激素灭活的主要场所。严重肝病时，由于激素的灭活作用减弱，致血中激素水平升高，会导致相应临床症状的发生：如雌激素灭活障碍，可出现男性乳房女性化、蜘蛛痣、肝掌等；肾上腺皮质激素、醛固酮激素灭活障碍，可引起高血压、水肿；抗利尿激素灭活障碍，可引起水肿和腹水等表现。,第五页，共六十八页。,第一节 肝的生物转
3、化(shn w zhun hu)作用,一、生物转化的概念(ginin)与意义,二、生物转化(shn w zhun hu)的类型及酶系,三、影响生物转化的因素,第六页，共六十八页。,一、生物转化的概念(ginin)与意义,(一)生物转化(shn w zhun hu)的概念,非营养物质经氧化、还原、水解、结合反应使其 极性增强，水溶性增加，易随胆汁(dnzh)或尿液排出体 外，这一过程称为生物转化（biotransformation）。,肝的生物转化作用解毒作用,第七页，共六十八页。,第一相反应：氧化、还原、水解反应第二(d r)相反应：结合反应,主要(zhyo)类型,(一)第一(dy)相反应,1
4、.氧化反应,二、生物转化的类型及酶系,第八页，共六十八页。,单加氧酶系(monooxygenase)生物转化(shn w zhun hu)的氧化反应中最重要的酶系，又称微 粒体内依赖P450的加单氧酶。组成：Cyt P450、NADPH、NADPH-CytP450还原酶。,RH+O2+NADPH+H+ROH+NADP+H2O,催化(cu hu)的主要反应,因该酶能直接激活氧分子，其中(qzhng)一个氧原子加入底物分子中，使之羟化生成羟化物或环氧化合物，另一氧原子被还原为水，故又称为混合功能氧化酶。,第九页，共六十八页。,加单氧酶反应(fnyng),第十页，共六十八页。,(2)单胺氧化酶系(m
5、onoamine oxidase,MAO),存在于线粒体内，可催化(cu hu)胺类生成相应的醛类。,(3)脱氢酶系,胞液：醇脱氢酶(ADH)；线粒体：醛脱氢酶(ALDH),催化(cu hu)的主要反应：,第十一页，共六十八页。,课堂互动长期(chngq)酗酒为何能引起肝损伤？,第十二页，共六十八页。,2.还原(hun yun)反应,接受NADPH的氢，分别将硝基(xio j)化合物和偶氮化合物还原为相应的胺类。,第十三页，共六十八页。,3.水解反应,乙酰水杨酸,水杨酸,乙酸(y sun),肝细胞的微粒体和胞液中含有(hn yu)多种水解酶类,分别催化脂类、酰胺类、糖苷(tnggn)类化合物水
6、解，以降低或消除其生物活性。,第十四页，共六十八页。,1.葡萄糖醛酸结合反应是体内(t ni)生物转化最重要、最普遍的结合反应。,葡糖醛酸基的直接(zhji)供体是 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA),(二)第二(d r)相反应,第十五页，共六十八页。,例如：胆红素、苯甲酸、类固醇激素、吗啡和苯巴比妥类药物均可在肝中与葡萄糖醛酸发生结合(jih)反应，进而排出体外。,第十六页，共六十八页。,2.硫酸结合(jih)反应,(1)硫酸(li sun)供体是3-磷酸腺苷5-磷酸硫酸(PAPS)。,(2)反应由硫酸转移(zhuny)酶催化。,硫酸基转移酶,第十七页，共六十八页。,3.酰基化反应(fnyn
7、g),异烟肼 乙酰辅酶(f mi)A,该反应由肝细胞液中的乙酰基转移酶催化(cu hu)。乙酰基的直接供体：乙酰CoA,第十八页，共六十八页。,课堂互动 如何促进磺胺类药物的排泄？磺胺类药物在肝内虽大部分通过乙酰化灭活，但经乙酰化后，磺胺类药物的溶解度反而降低，在酸性尿中易于析出，故在服用磺胺类药物时应服用适量(shling)的小苏打，以提高其溶解度，利于随尿排出。,第十九页，共六十八页。,甲基的供体：S-腺苷甲硫氨酸(SAM),4.甲基化反应(fnyng),该反应(fnyng)由肝细胞液和微粒体中的多种甲基转移酶催化,第二十页，共六十八页。,5.谷胱甘肽结合(jih)反应,环氧萘 谷胱甘肽
8、S-二氢萘醇谷胱甘肽,6.甘氨酸结合(jih)反应,第二十一页，共六十八页。,表14-1 参与(cny)肝生物转化的酶类,酶 细胞内定位 辅酶或结合(jih)供体 底物,第一相反应 氧化酶类 单加氧酶系 微粒体 NADPH，O2 脂溶性化合物 单胺氧化酶 线粒体 黄素辅酶 各种胺类物质 脱氢酶 胞液或微粒体 NAD+醇或醛 还原酶类 微粒体 NADH或NADPH 硝基化合物和偶氮化合物 水解酶类 胞液或微粒体 脂类、酰胺类、糖苷类第二相反应 葡糖醛酸转移酶 微粒体 尿苷二磷酸葡糖 含-OH、-SH和-NH3、醛酸（UDPGA）-COOH等化合物 硫酸(li sun)基转移酶 胞液 PAPS 醇
9、、酚和芳香族胺类等 乙酰基转移酶 胞液 乙酰CoA 芳香胺、胺、氨基酸 甲基转移酶 胞液与微粒体 SAM 含-OH、-SH和-NH3化合物 谷胱甘肽转移酶 胞液与微粒体 谷胱甘肽 卤代化合物或环氧化合物 酰基转移酶 线粒体 甘氨酸 酰基COA,第二十二页，共六十八页。,大多数非营养物质在肝内进行生物转化常需要经 几步反应，形成各自的代谢途径，进而排出体 外；而且，一种非营养物质在体内往往有多条代 谢途径产生(chnshng)多种代谢产物。,生物(shngw)化具有连续性、多样性的特点,第二十三页，共六十八页。,难点释疑如何解释生物转化的连续性？生物转化的连续性是指大多数非营养物质需连续经过两次
10、或两次以上的生物转化反应才能排出体外。例如，有些物质经氧化、还原和水解后，仍需要进行(jnxng)结合反应才能排出体外；如乙酰水杨酸(阿司匹林)被水解为水杨酸后，在肝脏需再经过羟化反应，或与甘氨酸进行结合反应后，才能随尿排出体外。所以，服用乙酰水杨酸的病人尿中可出现多种生物转化的产物。,第二十四页，共六十八页。,三、影响(yngxing)生物转化作用的因素,影响因素(yn s)：年龄、性别、疾病、诱导物、抑制物等,1.肝疾病对生物转化(shn w zhun hu)的影响,2.年龄、性别对生物转化的影响,3.毒物或药物的诱导作用,第二十五页，共六十八页。,1.生物转化的概念：非营养物质经氧化、还
11、原、水解、结合反应使其极性增强，水溶性增加，易随胆汁或 尿液排出体外的过程。2.肝脏是机体生物转化的主要器官。3.肝的生物转化反应类型包括氧化、还原、水解、结 合反应。4.生物转化具有连续性、多样性的特点。5.生物转化具有解毒和致毒双重性。6.影响生物转化的因素主要包括年龄、性别、疾病(jbng)、诱导物等。,点滴(dind)积累,第二十六页，共六十八页。,第二节 胆汁酸代谢(dixi),胆汁酸以钠盐或钾盐的形式(xngsh)存在，即胆汁酸盐，简称胆盐(bile salts)。,胆汁酸（bile acid）是胆汁(dnzh)的主要成分。,肝胆汁（金黄色）,由毛细胆管、小叶间胆管、肝管、总肝管排
12、入到胆囊并储存,胆囊胆汁（暗褐或棕绿色）,肝细胞,胆囊:,初分泌,第二十七页，共六十八页。,一、胆汁酸的结构(jigu)与分类,甘氨胆酸牛磺胆酸甘氨鹅脱氧(tu yng)胆酸牛磺鹅脱氧胆酸,脱氧(tu yng)胆酸,石胆酸,胆酸,鹅脱氧胆酸,次级胆汁酸,肠道细菌,初级胆汁酸,游离型胆汁酸,结合型胆汁酸,结构分类,第二十八页，共六十八页。,1.游离(yul)胆汁酸,第二十九页，共六十八页。,2.结合(jih)胆汁酸,第三十页，共六十八页。,3.次级(c j)胆汁酸,第三十一页，共六十八页。,1.部位(bwi)肝细胞的胞液和微粒体中2.原料 胆固醇,胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢(dixi)的主
13、要去路限速酶：胆固醇7-羟化酶,3.过程(guchng),(一)初级胆汁酸的生成,第三十二页，共六十八页。,胆固醇,7羟化酶,(限速步骤(bzhu)）,7羟胆固醇,OH,胆酰辅酶(f mi)A生成,第三十三页，共六十八页。,7羟4胆固烯3酮,7,12二羟4胆固烯3酮,羟化,7,12二羟4胆固烯3酮,3,7,12三羟5胆烷酸,转位(zhun wi)侧链氧化,第三十四页，共六十八页。,3,7,12三羟5胆烷酸,胆酰辅酶(f mi)A,链断裂,2 CoASH,CH3CO-SCoA,第三十五页，共六十八页。,鹅脱氧胆酰辅酶(f mi)A生成,7羟4胆固烯3酮,3,7二羟5胆烷酸,转位(zhun wi)
14、侧链氧化,第三十六页，共六十八页。,3,7二羟5胆烷酸,鹅脱氧(tu yng)胆酰辅酶A,链断裂,2 HSCoA,CH3CO-SCoA,第三十七页，共六十八页。,胆酰辅酶(f mi)A,鹅脱氧(tu yng)胆酰辅酶A,甘氨胆酸牛磺胆酸,甘氨鹅脱氧(tu yng)胆酸牛磺鹅脱氧胆酸,甘氨酸,甘氨酸,CoASH,CoASH,CoASH,牛磺酸,牛磺酸,结合性初级胆汁酸,第三十八页，共六十八页。,(二)次级(c j)胆汁酸的生成,1.部位(bwi)小肠下段和大肠2.过程,胆酸鹅脱氧(tu yng)胆酸,脱氧胆酸,石胆酸,第三十九页，共六十八页。,胆酸,第四十页，共六十八页。,鹅脱氧(tu yng)
15、胆酸,第四十一页，共六十八页。,二、胆汁酸的肠肝循环,胆汁酸随胆汁排入肠腔后，通过重吸收经门静脉又回到肝，在肝内转变为结合型胆汁酸，经胆道再次(zi c)排入肠腔的过程。,胆汁酸肠肝循环的意义(yy),将有限的胆汁酸反复利用,以满足(mnz)人体对胆汁酸的需要。,第四十二页，共六十八页。,胆汁酸肠肝循环的过程(guchng),第四十三页，共六十八页。,三、胆汁酸的功能(gngnng),(一)促进脂类的消化与吸收 立体(lt)构型亲水与疏水两个侧面。,(二)抑制胆汁中胆固醇的析出而形成结石(jish)胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇的正常比值101，比值小于10时可导致结石形成。,胆汁酸作为一种较强
16、的乳化剂，使疏水的脂类在水中乳化成只有310m的细小微团，既有利于消化酶的作用，又有利于脂类的吸收。,第四十四页，共六十八页。,难点释疑胆汁酸为什么是较强的乳化剂？胆汁酸分子内即含有亲水性的羟基、羧基、磺胺(hun n)基等，又含有疏水的烃核和甲基。在立体构型上两类基团恰位于环戊烷多氢菲核的两侧，构成亲水和疏水两个侧面，故有很强的界面活性，能降低油水两相的表面张力，这种结构特性使其成为较强的乳化剂。,第四十五页，共六十八页。,课堂(ktng)互动熊胆为什么具有很高的药用价值？,第四十六页，共六十八页。,1.胆汁酸是胆汁的主要成分，分为初级胆汁酸和次级胆汁酸。2.游离型初级胆汁酸包括胆酸和鹅脱氧胆酸；结合型初级胆 汁酸包括甘氨胆酸、牛磺胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸和牛磺鹅 脱氧胆酸；次级胆汁酸包括脱氧胆酸和石胆酸。3.7-羟化酶是胆汁酸生成(shn chn)的限速酶，受多种因素的调节。4.胆汁酸的肠肝循环使有限的胆汁酸最大限度的发挥作用，满足了机体的生理需求。5.胆汁酸的主要功能是促进脂类的消化、吸收和排泄胆固醇。,点滴(dind)积累,第四十七页，共六十八页。,胆色素(bile pigment