1、糖尿病低血糖的危害(wihi)和应对,1,第一页，共六十一页。,主要(zhyo)内容,低血糖的危害医源性低血糖低血糖的应对拜唐苹在低血糖防治(fngzh)中的作用,2,第二页，共六十一页。,高血糖,低血糖,一次严重(ynzhng)的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处,Cryer PE et al.Diabetes Care.2003 June;26（6）:1902-1912,3,第三页，共六十一页。,低血糖的定义(dngy),非糖尿病患者(hunzh)低血糖：血糖低于2.5-3.0mmol/L,糖尿病患者(hunzh)低血糖1：血糖值3.9mmol/
2、L,1.ADA低血糖工作组2005年报告,4,第四页，共六十一页。,证据(zhngj)显示,血糖3.63.9mmol/L已经激发机体升糖机制(jzh)血糖3.9mmol/L可降低交感神经的反应性(糖尿病低血糖相关的自主神经衰竭),减少神经内分泌对低血糖的的拮抗作用降低(jingd)激发拮抗低血糖机制的血糖阈值,5,第五页，共六十一页。,血糖(xutng)稳态,6,第六页，共六十一页。,血糖(xutng)稳态,7,第七页，共六十一页。,不同血糖水平(shupng)的低血糖反应,8,第八页，共六十一页。,机体(jt)对低血糖防御机制,5.0,3.0,1.0,胰岛素胰高血糖素,交感神经(jiogn-
3、shnjng)激活肾上腺素,症状(zhngzhung),认知功能障碍,昏迷,血糖mmol/L,生长激素皮质醇,9,第九页，共六十一页。,机体(jt)拮抗低血糖的机制,抑制内源性胰岛素分泌拮抗激素释放 胰高血糖素 肾上腺素症状(zhngzhung)发作（进食行为）,10,第十页，共六十一页。,低血糖的症状(zhngzhung),自主性,震颤出汗(ch hn)焦虑恶心潮热,心悸(xnj)战栗,饥饿虚弱视力模糊,昏昏欲睡,其它,神经系统症状,头晕混乱疲劳讲话困难无法集中注意力,11,第十一页，共六十一页。,低血糖相关自主神经(z zh shn jn)衰竭（HAAF）,前次(qin c)低血糖,拮抗调
4、节激素(j s)反应的血糖水平降低,Heller&Cryer Diabetes.1991,严重低血糖(severe Hypoglycemia),未察觉低血糖(Hypoglycemia unawareness),12,第十二页，共六十一页。,大部分低血糖的发生(fshng)是未察觉的,DCCT中的低血糖,清醒(qngxng)察觉,清醒(qngxng)未察觉,睡眠未察觉,即时低血糖的危害几乎超过了糖尿病长期并发症,Robert S,Banting lecture,ADA 2007,13,第十三页，共六十一页。,低血糖的分类(fn li),严重低血糖：需要旁人积极协助恢复神智，伴有显著的低血糖神经症
5、状，血糖正常后神经症状明显改善或消失症状性低血糖：明显(mngxin)的低血糖症状，且血糖3.9mmol/L无症状性低血糖：无明显的低血糖症状，但血糖3.9mmol/L可疑症状性低血糖：出现低血糖症状，但没有检测血糖相对低血糖：出现典型的低血糖症状，但血糖高于3.9mmol/L,14,第十四页，共六十一页。,低血糖的发生(fshng)机制,内源性或外源性胰岛素的相对或绝对增多内源性胰岛素分泌调节机制受损胰高血糖素分泌缺陷(quxin)神经内分泌功能受损,15,第十五页，共六十一页。,内源性胰岛素分泌(fnm)决定胰高血糖素反应,胰岛素诱发(yuf)的低血糖,IV 甲苯(ji bn)磺丁脲,Pe
6、acey et al.J Clin Endocrinol Metab 1997;82:1458-61.,胰高血糖素,门脉胰岛素,16,第十六页，共六十一页。,胰岛素诱发(yuf)的低血糖,IV 甲苯(ji bn)磺丁脲,Peacey et al.J Clin Endocrinol Metab 1997;82:1458-61.,胰高血糖素,门脉胰岛素,细胞对低血糖的反应(fnyng)决定于细胞的反应(fnyng),内源性胰岛素分泌决定胰高血糖素反应,17,第十七页，共六十一页。,胰高血糖素对低血糖的反应(fnyng),拮抗激素(j s)缺陷的证据,Segel,et al.Diabetes 200
7、2;51:724,非糖尿病2型口服药治疗(zhlio)2型胰岛素治疗,高胰岛素低血糖钳夹实验时间（分）,胰高血糖素Pg/mL,18,第十八页，共六十一页。,1型糖尿病,2型糖尿病,0.48,2.83,SH发生率6倍,3.5,3.0,2.5,2.0,1.5,1.0,0.5,0,0.22,2.15,SH发生率9倍,3.5,3.0,2.5,2.0,1.5,1.0,0.5,0,事件(shjin)/病人/年,事件(shjin)/病人/年,有感知(gnzh)的低血糖,无症状的低血糖,有感知的低血糖,无症状的低血糖,1.Gold A.E.et al.Diabetes Care 17:697-703,1994
8、 2.Henderson J.N.et al.Diabetic Med 20;1016-1012,2003,未察觉低血糖增加了严重低血糖(SH)的发生危险,19,第十九页，共六十一页。,低血糖的危害(wihi),1型糖尿病患者中至少4%是死于低血糖心血管系统神经系统(shnjngxtng)其它：眼睛、肾脏社会活动（学习、就业等）,20,第二十页，共六十一页。,低血糖是全因死亡(swng)增高的预测因素,以色列14670例冠心病患者的8年死亡率随访(su fn)研究,Fisman EZ,et al.European Journal of Cardiovascular Prevention and
9、 Rehabilitation 2004,11:135143.,21,第二十一页，共六十一页。,低血糖影响(yngxing)心功能,心率增加(zngji)脉压增加静息期心肌缺血心绞痛心梗,22,第二十二页，共六十一页。,低血糖患者(hunzh)各种死亡率均偏高,以色列14670例冠心病患者的8年死亡率随访(su fn)研究,Fisman EZ,et al.European Journal of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation 2004,11:135143.,*,*,*,*,*P0.02*P0.0001,23,第二十三页，共六十一页。,低
10、血糖与心脏(xnzng)缺血事件密切相关,美国(mi u)19例72小时血糖检测研究,Desouza C,et al.Diabetes Care 26:14851489,2003.,*P0.01 与高血糖和血糖正常期间事件(shjin)数相比,24,第二十四页，共六十一页。,实验性低血糖与ECG,钳夹实验低血糖引起QT间期延长交感神经激活血清钾降低(jingd)临床重要性尚不清楚,25,第二十五页，共六十一页。,低血糖导致神经(shnjng)缺糖性损害,低血糖影响大脑能量供应、导致自主神经代偿性反应和神经缺糖性脑损害糖尿病患者产生低血糖，其神经损害远较非糖尿病患者为多，且损害程度较重严重低血糖
11、时，由于氨基酸脱氨基形成氨离子、代谢性酸消耗增加及乳酸形成减少，使脑内pH值增加，并引起(ynq)嗜酸性神经元细胞死亡,26,第二十六页，共六十一页。,大脑中血糖(xutng)水平远远低于循环中血糖(xutng)水平,Abi-Saab W,et al.J Cerebral Blood Flow Metab 2002,27,第二十七页，共六十一页。,低血糖影响(yngxing)大脑功能,脑干脊髓(j su),Rostrocaudal sensitivity to neuroglycopenia,脑皮质(pzh)海马,基底神经节前部丘脑,28,第二十八页，共六十一页。,轻-中度(zhn d)低血糖
12、降低大脑视觉和听觉皮层局部活性,Driesen N,et al.Neurosci Res.2006,血糖(xutng)正常 低血糖,听觉(tngju)兴奋,视觉兴奋,29,第二十九页，共六十一页。,低血糖影响认知(rn zh)功能,记忆(jy),注意力和集中(jzhng),抽象思维,解释能力,信息处理速度,30,第三十页，共六十一页。,低血糖影响(yngxing)驾驶能力,1型糖尿病患者驾驶模拟器研究（n=37）当血糖低于3.8 mmol/L时驾驶能力受损 撞车增多 加速和不恰当地制动 冲出路面 越过路面正中线 忽略(hl)STOP标识,Cox et al.(2000)Diabetes Car
13、e 23:163.,31,第三十一页，共六十一页。,低血糖对眼(duyn)的影响,低血糖显著减少(jinsho)玻璃体中的葡萄糖水平，加剧缺血视网膜的损伤严重低血糖可出现眼压突然下降，引起动脉破裂、出血,32,第三十二页，共六十一页。,低血糖对肾脏(shnzng)的影响,急性低血糖减少约22的肾血流降低(jingd)19的肾小球滤过率，加剧肾脏损害低血糖的程度和危险因素的多少还影响慢性肾功能衰竭患者死亡率,33,第三十三页，共六十一页。,主要(zhyo)内容,低血糖的危害医源性低血糖低血糖的应对拜唐苹在低血糖防治(fngzh)中的作用,34,第三十四页，共六十一页。,DCCT和UKPDS:强化
14、血糖治疗(zhlio)有效，但以低血糖为代价,UKPDS(2型糖尿病),1.DCCT Research Group.Diabetes 1997;46:271-286.2.UKPDS Group(33).Lancet 1998;352:837-853.,DCCT(1型糖尿病),35,第三十五页，共六十一页。,UKPDS 33：低血糖是强化治疗(zhlio)达标的主要障碍,UKPDS 33:Lancet 1998;352:83753,36,第三十六页，共六十一页。,医源性低血糖的发生率,胰岛素治疗(zhlio)的1型糖尿病胰岛素治疗的2型糖尿病口服药治疗的2型糖尿病（胰岛素促分泌剂）,37,第三十
15、七页，共六十一页。,胰岛素列药物(yow)不良事件和用药错误首位,引起不良事件排名前10位药物(yow)1.胰岛素(8%)2.抗凝药(6.2%)3.阿莫西林(4.3%)4.阿司匹林(2.5%)5.甲氧苄氨-磺胺甲 唑(2.2%)6.氢可酮/对乙酰氨基酚(2.2%)7.布洛芬(2.1%)8.对乙酰氨基酚(1.8%)9.头孢氨苄(1.6%)10.青霉素(1.3%),用药(yn yo)错误的前10位药物1.胰岛素(占2005年所有用药错误的4%)2.吗啡(2.3%)3.氯化钾(2.2%)4.沙丁胺醇(1.8%)5.肝素(1.7%)6.万古霉素(1.6%)7.头孢唑啉(1.6%)8.对乙酰氨基酚(1.
16、6%)9.华法林(1.4%)10.呋塞米(1.4%),American Pharmacists Association(APhA)2007 Annual Meeting,2007年美国药剂师学会年会报告,38,第三十八页，共六十一页。,低血糖与胰岛素治疗(zhlio)的2型糖尿病,Henderson et al(2003),Diabetic Med 20:1016,39,第三十九页，共六十一页。,磺脲类与瑞格列奈类的低血糖反应(fnyng),Culy CR,et al.Drugs.2001;61(11):1625-60.,瑞格列奈(n1228,0.54mg饭后24次)VS.格列本脲,格列吡嗪,格列齐特(n=597，16mg/d),发生率,1年,40,第四十页，共六十一页。,那格列奈的低血糖反应(fnyng),Saloranta C,et al.Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism 87(9):41714176,41,第四十一页，共六十一页。,两种不同降糖药物合用(hyng)增加低血糖发生危险,Horton ES,et al.Diabe