1、谢沐风 上海市食品药品检验所xiemufengsina,技术要点的深入解读,对国家仿制药质量一致性评价,第一页，共七十八页。,请大家将联系联系手机 调至“振动档！(包括闹钟、叫醒、工作安排、约会等)谢谢您的配合！,第二页，共七十八页。,2022年1月20日，国务院下发了“关于印发国家药品平安十二五规划的通知。其中最受瞩目的就是将开展“仿制药一致性评价工作第1项家庭作业,原文如下：全面提高仿制药质量。对2007年修订的?药品注册管理方法?施行前批准的仿制药，分期分批与被仿制药进行质量一致性评价，其中纳入国家根本药物目录、临床常用的仿制药在2022年前完成，未通过质量一致性评价的不予再注册，注销其
2、药品批准证明文件。药品生产企业必须按?药品注册管理方法?要求，将其生产的仿制药与被仿制药进行全面比照研究，作为申报再注册的依据。该项工程由国家统一指导开展,第三页，共七十八页。,?规 划?原 文：,二存在的问题。药品生产企业研发投入缺乏，创新能力不强，局部仿制药质量与国际先进水平存在较大差距首度官方成认。现行药品市场机制不健全，药品价格与招标机制不完善，一些企业片面追求经济效益，牺牲质量生产药品。,第四页，共七十八页。,本人工作经历与行业成长史的融合,1998年至今 硕士研究生毕业后在本所工作 经历了“1998年2002年强仿期和“20022006仿制药疯狂期 十分了解行业现状 在2003年赴
3、日本进修前，就已对国内仿制药研发中出现的种种乱象疑惑不已，对其中的核心技术要素找不到科学合理的答案。带着太多的疑问踏上了征途,第五页，共七十八页。,2003年8月 2004年2月 承蒙单位领导厚爱、公派赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部即国家药品检验所进修，主要收获如下：(1)通过翻阅该国仿制药与创新药申报资料，并在老师指导下，掌握了技术审评要点与审评“门槛，知晓了我国仿制药审评中存在的一些技术缺失引申至技术门槛与批准数量的关系,第六页，共七十八页。,如口服固体制剂仿制药研发要求(1)连续三批、每批10万片。(2)批批样品多条溶出曲线均与原研品一致 再辅以有关物质的“锦上添花(3)今后市场抽
4、查只抽“多条溶出曲线,第七页，共七十八页。,(2)掌握了药物各剂型关键评价指标与检测方法，即药品质量不仅可以生产出来，也可以检验出来。关键就看设定的检测法/检测指标能否“一针见血、切中要害，这也是我们药检人员工作中应不懈追求的挑战！从而指导我们如何更科学有效地开展工作 口服固体制剂关键性评价指标多条溶出曲线,第八页，共七十八页。,片剂/硬胶囊：多条溶出曲线/释放曲线、崩解时限如需要、有关物质、含量均匀度、硬度/脆碎度。注射用粉末：(1)外表层次指标：有关物质、溶液颜色、溶液澄清度、复溶/溶解时间、水分、pH值、无菌、热原/内毒素和不溶性微粒等。(2)深层次指标：粒度分布、粒子形状、晶型、晶格能
5、、比外表能、分散性、流变学特性等,列举各剂型关键性评价指标,第九页，共七十八页。,(3)其时恰逢该国?药品品质再评价工程?如火如荼开展，师从该项工程技术负责人，全面系统地学习了溶出度技术理念与应用。该国彼时情况与我国现今极为相似，日本采用“体外多条溶出曲线对已上市口服固体制剂进行了与原研品一致性的再评价工作。该国注射剂仿制药很少，无必要进行。,第十页，共七十八页。,不同来源的同一药品间生物利用度差异,A 药厂/原研制剂,疗效差,B 药厂/仿制制剂,疗效好,第十一页，共七十八页。,制药行业作为高科技行业的表达在哪里？,两者为什么会有差异?两者血药浓度为什么不一致?,仿制药研发的瓶颈在哪里？,懂研
6、发才能会评价！,第十二页，共七十八页。,原料药不是药、只有制剂才是药,第十三页，共七十八页。,对固体制剂的关注点与着眼点：,疗效才是硬道理 即生物利用度 这才是制药行业作为高科技产业的核心表达,即针对广阔患者的有效性！客观看待杂质、看待平安性！,第十四页，共七十八页。,只有溶出度/释放度才是,这里所指的溶出度/释放度是指：在多pH值溶出介质中溶出曲线的测定，绝非一个介质、一个时间点、一个限度的测定。该测定已成为“剖析和“肢解口服固体制剂内在品质一种抽丝剥茧、循序渐进的重要手段；成为固体制剂内在品质呈现于外在的一种“表象、“映射与“载体。,“固体制剂内在品质的灵魂与核心所在！,第十五页，共七十八
7、页。,溶出度核心理念 多条溶出曲线是 口服固体制剂的“指纹图谱！,第十六页，共七十八页。,环境用pH 值表达 蠕动强度虽年龄增长、减弱,人体消化道中最为关键的两个参数,第十七页，共七十八页。,人体内消化道各器官的变化范围,消化道各器官,变化范围,胃,pH,1.2-7.6,外表张力(dyne/cm2),35-50,胃液体积(ml),5-200,十二指肠,pH,3.1-6.7,收缩压(mmHg),3-30,小肠,pH,5.2-6.0,胆汁酸(mM),0-17,液体流速(ml/min),0-2,第十八页，共七十八页。,胃酸随年龄变化统计表日本学者2001年发表的统计数据,0,20,40,60,80,
8、10,20,30,40,50,60,70,年 龄,胃酸缺乏者的比例(%),1984,1989-1994,1995-1999,第十九页，共七十八页。,从专业角度看：疗效的优劣，即药物在体内吸收的多寡，是与生物利用度密切相关的。优质药品，可在任何体内环境下即pH值宽范围内都有一定的崩解、溶出，即对任何人群均有较高的生物利用度。劣质药品，可能只在一种体内环境下如胃酸正常者才有一定的溶出和吸收，而在其他体内环境下可能崩解、溶出就会很差，生物利用度也就很低。我国药品的问题恰在这里,第二十页，共七十八页。,100,中年妇女,0.6,A药厂产品,B药厂产品,0,50,0.2,0.4,老年患者,年轻小伙,不同
9、制剂的溶出度试验曲线与不同患者体内生物利用度的关系 引申至转速比较,溶出度试 验,不同患者体内生物利用度,桨板法、50转,桨板法、75转,桨板法、100转,彼此间就不相关了！,第二十一页，共七十八页。,100 转,0,20,40,60,80,100,0,10,20,30,Time(min),%dissolved,A,B,50 转,0,20,40,60,80,100,0,10,20,30,Time(min),%dissolved,A,B,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,0,2,4,6,8,Time(h),Concentration(ug/ml),Capsule A,Capsule
10、 B,具体实例：两吲哚美辛胶囊溶出度与生物利用度的相关性,不相关,相 关,在身体机能虚弱者体内,第二十二页，共七十八页。,(1)体外药学一致主要指多条溶出曲线一致(2)体内生物利用度一致即BE试验成功(3)临床疗效一致获得广阔医生和患者的普遍认可,体外药学一致,临床疗效一致,体内BA一致,仿制药质量评价的层次性,第二十三页，共七十八页。,体内外相关性理解()：体外一致 体内多数一致、BE试验成功率高！何谓“体外一致？如何提高BE试验成功率？不可能试验一个处方、进行一次生物等效性试验！,第 一 层 理 解：,第二十四页，共七十八页。,均能够具有相似的溶出曲线,生物等效,大多数药物,极少数药物,生
11、物不等效,体外溶出度试验，在各种溶出介质中，在严格的溶出度条件下低转速,生物等效性试验,这样就大大提高了生物等效性(BE)试验的成功率！但并不能替代BE试验。,第二十五页，共七十八页。,仿制药研发的必由之路“殊途同归,第二十六页，共七十八页。,体外都不一致 体内多数不一致、BE试验成功率很低！?日本药品品质再评价工程?就是充分利用了该点。再评价时，由于无法再进行大量“BE试验，故只好采用体外溶出曲线比对方法。给予仿制药厂一定时间、更改处方与工艺，使多条溶出曲线与原研制剂一致！,第 二 层 理 解：,第二十七页，共七十八页。,pH 7,溶出度,pH 1,.,.,0,20,40,60,80,100
12、,0,20,40,60,Time(min),0,2,4,6,0,5,10,15,20,25,Time(h),0,2,4,6,0,5,10,15,20,25,胃酸正常患者,预测体内血药浓度,实测体内血药浓度,胃酸缺乏患者,不同厂家生产的甲硝唑片体外溶出度与体内血药浓度的相关性,A药厂产品,B药厂产品,0,1,2,3,4,5,6,7,0,10,20,30,40,Time(h),0,1,2,3,4,5,6,7,0,10,20,30,40,Time(h),年 轻 人,老 年 人,第二十八页，共七十八页。,体内一致、即BE试验成功 并不意味着仿制制剂临床疗效就一定与原研制剂相当。因BE试验是采用年轻男性
13、、是人体的最佳答案答案状态、这也是BE试验的局限性所在！而原研制剂在临床阶段经过大量病例验证。越来越多的文献报道，通过BE试验的局部仿制药临床疗效与原研药依然有差距。,第 三 层 理 解：,第二十九页，共七十八页。,只有通过对体外溶出度释放度的严格要求，才能尽可能地增加仿制药在年老患者、在体质虚弱患者体内生物利用度高的概率。这一观点弥补了“生物等效性试验的局限与缺乏！2022年2月，媒体报道：FDA低调开展仿制药一致性评价。予以解读,对溶出度试验严格要求的意义,第三十页，共七十八页。,体内不一致、即BE试验失败 那么肯定会在体外某个溶出度条件下两者呈现显著性差异，关键就看体外溶出度研究的深度与
14、程度了已有愈来愈多的案例证明,第 四 层 理 解：,第三十一页，共七十八页。,只要体外溶出度试验比较得越充分、越多层次、多角度，多方面，就可使仿制药的内在品质无限趋近于原研药，从而实现仿制药的品质提升，做到简便易行、科学合理、便于重现、难以造假！,口服固体制剂仿制药质量一致性评价技术手段 多条溶出曲线,第三十二页，共七十八页。,回国后所做的主要工作：,一、撰写了多篇药品质量评价文章主要为溶出度 文章，在国内率先提出“采用体外多条溶出 曲线进行口服固体制剂研发与品质评价的 理念和观点。二、2022年伊始，在国内知名药学网站丁香园 开办了“溶出度研究专栏；其上文章迄今为止 已成为国内做口服固体制剂
15、仿制药研发的?必 读手册?。,第三十三页，共七十八页。,三、2022年5月起，担任国家食品药品监督管理局 市场监督办公室参谋，在“全国评价性抽验 工作中全面引入了体外多条溶出曲线这一检 测手段，收到显著效果。四、2022年，为国家药品审评中心翻译了?日本 橙皮书 近700个品种的溶出曲线数据库?。五、2022年6月起，作为专家组成员参与到国家仿 制药一致性评价工作中。六、2022年12月，在丁香园-药物分析版开办“杂质 研究专栏，获得该年度最受关注药学贴。,第三十四页，共七十八页。,1.局部仿制药品的临床疗效不如原研药 某些固体制剂国产药与进口原研药相比、临床疗效相距甚远、价格也相差悬殊！为什
16、么不同厂家生产的同一制剂、甚至同一厂家生产的不同批号，病人服用后都会有不同疗效。具体表现为：已上市的国产仿制药中局部固体制剂对于某些患者属“平安无效和“平安不怎么有效范畴。,?规划?公布前业内局部现状从“全局产业链的高度分析,第三十五页，共七十八页。,2.市场抽验合格率“居高不下 因为目前的质量标准拟定得太宽泛 在某些关键指标上的拟定甚至有时是为了让产品合格；未能抓住品质关键，合格率自然很高。开个玩笑：有些质量标准、想不合格都难！,?规划?公布前业内局部现状从“全局产业链的高度分析,第三十六页，共七十八页。,卡马西平片的四条溶出曲线,桨板法、75转、在四种介质中，5分钟和30分钟时分别取样测定，限度分别为不得过60%和不得少于70%,中国药典2022年版：桨板法、150转、0.1mol/L盐酸1000ml、60min、65限度,完美制剂的完美表达！,第三十七页，共七十八页。,尼群地平片的四条溶出曲线,桨板法、100转、在四种介质中其中均含0.15的吐温-80，45分钟，限度均为70%,中国药典2022年版：桨板法、100转、0.1mol/L盐酸溶液乙醇(70:30)900ml，60分钟