1、,低分子肝素结构的不同对临床的指导意义,1,第一页，共二十五页。,低分子肝素抗凝机制好的LMWH具备的特征低分子肝素不同的原因,2,第二页，共二十五页。,低分子肝素通过与抗凝血酶结合使凝血因子Xa和凝血因子IIa失活而起到抗凝作用,低分子肝素,使凝血因子IIa失活至少需要18个糖单位,抗Xa/抗IIa比=1:1,使Xa失活的活性更强，而且对凝血因子IIa的作用较小,依诺肝素抗Xa/抗IIa比=34:1,3,第三页，共二十五页。,增加的抗因子Xa:抗因子IIa 比值和多种作用机制1生物利用度高,半衰期长而且 独立于剂量的去除率1,2可预计的药代动力学1,2可能更少免疫原性1,2,1.Hirsh
2、J,et al.Chest 1998;114:489S-510S2.Weitz JI.N Engl J Med 1997;10:688-98,低分子肝素 特性,低分子肝素 优势,与UFH相比，低分子肝素的药代动力学和药理学特性决定了它的临床和实际优势,更好的平安性及减少出血事件2固定剂量1能够在家庭使用节省资源及费用可预测的抗凝效果1无需实验室监测2减少实验室费用减少肝素诱导血小板减少症的发生率2,4,第四页，共二十五页。,好的低分子肝素的特征,抗Xa/抗IIa比值高药代动力学特点生物利用度高血浆抗Xa因子活性半衰期长达峰时间短不同临床情况下应用的可靠性在足够多的患者中进行了研究在特定患者中进
3、行了研究,5,第五页，共二十五页。,欧洲药典显示低分子肝素依诺肝素的抗Xa/IIa 比值最高：4.1,1.European Pharmacopeia Commission(March 1994)2.Knoll Pharma3.Hirsh J,et al.Chest 1998;114:489S-510S,Anti-Xa activity was measured using an amidolytic assay(chromogenic substrate S-2222).Anti-IIa activity was measured using activated partial thrombo
4、plastin time4,Anti-XaAnti-Iia比率(IU/mg 干质)(IU/mg 干质)Enoxaparin1依诺肝素102.824.94.1Nadroparin1那屈肝素 103.629.93.5Reviparin2瑞肝素 127363.5Dalteparin1达肝素 167.264.22.4Certoparin1舍托肝素106.444.72.4Tinzaparin1亭扎肝素99.653.71.9UFH3普通 肝素1931931.0,6,第六页，共二十五页。,皮下注射三种不同低分子肝素各1,000抗Xa单位：依诺肝素皮下注射后的抗因子Xa 活性生物利用度最高,及其曲线下面积,最
5、大抗Xa活性,F.Collignon,A.Frydman,H.Caplain et al.Thromb Haemost 1995;73(4):630-640,7,第七页，共二十五页。,1.Collignon F,et al.Thromb Haemost 1995;73:2-122.Eriksson BI,et al.Thromb Haemost 1995;73:398-401,在不同低分子肝素DVT预防推荐剂量下,各LMWH的血浆抗Xa浓度,1.0,2.0,3.0,4.0,0,5.0,半衰期(h),NS2,P0.052,P0.052,AUC(1000 IU anti-Xa/ml),0,0.4,
6、0.8,1.2,1.6,P0.0011,P0.0011,P0.0011,达肝素5000 IU anti-Xa,依诺肝素 40 mg(4000 IU anti-Xa),那屈肝素3075 IU anti-Xa,Tinzaparin 50 IU anti-Xa/kg,较其他低分子肝素,依诺肝素具有更强及更长的抗Xa抑制作用,LMWH,low-molecular-weight heparin,8,第八页，共二十五页。,F.Collignon,A.Frydman,H.Caplain et al.Thromb Haemost 1995;73(4):630-640,在不同低分子肝素DVT预防推荐剂量下，抗X
7、a因子活性存留时间：依诺肝素的缓慢去除导致其皮下注射后血浆中抗Xa因子活性存在时间比那屈肝素，达肝素更长,抗Xa活性存留时间均值标准差,4000 IU Anti-Xa,3075 IU Anti-Xa,2500 IU Anti-Xa,9,第九页，共二十五页。,依诺肝素克赛,那屈肝素,达肝素,小时,F.Collignon,A.Frydman,H.Caplain et al.Thromb Haemost 1995;73(4):630-640,皮下注射三种不同低分子肝素：抗Xa活性达峰时间依诺肝素到达最大抗因子Xa 活性时间明显短于达肝素或那屈肝素,10,第十页，共二十五页。,药代动力学研究证明：克赛
8、是表现卓越的LMWH,克赛抗Xa/抗IIa比值最高抗凝效果好，而出血风险小药代动力学特点生物利用度最高克赛抗凝作用强半衰期最长克赛抗凝作用持续时间长达峰时间最短克赛抗凝起效快不同临床情况下应用的可靠性在足够多的患者中进行了研究在特定患者中进行了研究,11,第十一页，共二十五页。,化学结构不同分子量/分子分布不同,生产工艺，主要是解聚方法的不同,为什么低分子肝素有这些不同？,药代动力学特点不同,临床效果不同,12,第十二页，共二十五页。,(1)MARDIGUIN J.,Mode dobtention des hparines de bas poids molculaire-Obtention d
9、e LOVENOX par dpolymrisation.Symposium LOVENOX Paris,Octobre 1987,普通肝素,活性位点,活性位点,标准低分子肝素亚硝酸脱氨基作用,活性位点变性,活性位点,克赛 Beta 消除,2个完整的活性位点,依诺肝素克赛：独特的制备工艺,碱性解聚在终末基团形成双键,13,第十三页，共二十五页。,依诺肝素克赛 Clexane,那屈肝素 Nadroparin,达肝素 Dalteparin,化学结构不同,相同的主链,不同的末端侧链,14,第十四页，共二十五页。,Linhardt RJ,Gunay NS.Semin Thromb Hemost 199
10、9;25(suppl 3):5-16,不同的制造工艺导致不同的化学结构,降解端,未降解端,那屈肝素,达肝素,Reviparin,Certoparin,依诺肝素克赛,Tinzaparin,降解后末端的区别：依诺肝素是六原环；达肝素和那曲肝素均为五原环，后两者仅为钙离子和钠离子的区别。,15,第十五页，共二十五页。,R.J.Linhardt,D.Loganathan,A.Al-Hakim et al Oligosaccharide mapping of Low Molecular Weight Heparins:Structure and activity differences.J.Med.Ch
11、em;1990;33;1639-1645,产品,(通用名，商品名),平均分子量 道尔顿梯度法,Ardeparin 阿地肝素,6460,Dalteparin 达肝素,6100,Enoxaparin 依诺肝素克赛,4170,Nadroparin 那屈肝素,4470,Parnaparin 帕肝素,6610,Tinzaparin 亭扎肝素,6100,平均分子量不同,依诺肝素克赛平均分子量最低,16,第十六页，共二十五页。,J.Fareed,J.M.Walenga,D.Hoppensteadt et al.Biochemical and Pharmacologic Inequivalence of Lo
12、w Molecular Weight Heparins.Ann N.Y.Acad.Sci.1989;556:333-353,Nadroparin 那屈肝素,Enoxaparin 依诺肝素,Dalteparin达肝素,Parnaparin帕肝素,ardeparin,tinzaparin,CY 222,certoparin,Heparin(PM)普通肝素,低分子肝素的分子量分布不同,依诺肝素克赛分子量分布集中,17,第十七页，共二十五页。,好的低分子肝素的特征,抗Xa/抗IIa比值高药代动力学特点生物利用度高半衰期长达峰时间短不同临床情况下应用的可靠性在足够多的患者中进行了研究在特定患者中进行了研
13、究,分子结构和药理学特性的不同，因此临床疗效不同,18,第十八页，共二十五页。,从不同的生产工艺到不同的临床效果，依诺肝素是唯一在NSTEACS双盲研究中被证明优于UFH的 LMWH,1.Cohen M.Semin Thromb Hemost 1999;25(suppl 3):113-212.The FRAXIS study group.Eur Heart J 1999;20:1553-62 3.Klein W,et al.Circulation 1997;96:61-8 4.Antman EM,et al.Circulation 1999;100:1593-601 5.Cohen M,et
14、al N Engl J Med 1997;337:447-52,LMWH,low-molecular-weight heparin;UFH,unfractionated heparin,FRAXIS2(nadroparin)n=3468,FRIC3(dalteparin)n=1482,TIMI 11B4(enoxaparin)n=3910,ESSENCE5(enoxaparin)n=3171,3.9%,0%,-14.9%,-16.2%,LMWH superior,UFH superior,UA/NSTEMI 14 天联合终点,Relative Risk Ratio(RRR),Significa
15、nce,NS,P=0.03,P=0.02,NS,19,第十九页，共二十五页。,克赛的循证医学研究涉及近5万例患者在不稳定型心绞痛和非ST段抬高心梗中有6项研究22000例病人，因而获得指南推荐。,1997 ESSENCE1999 TIMI11B2003 INTERACT2004 SYNERGY2006 STEEPLE2007 STEEPLE1年随访结果,20,第二十页，共二十五页。,低分子肝素的推荐仅限于依诺肝素克赛,2007 UA/NSTEMI 指南更新 抗凝治疗,21,第二十一页，共二十五页。,国际权威机构及临床指南均认为低分子肝素是不能够互换的药物 临床选用低分子肝素应依据每种低分子肝素
16、各自的临床证据、被批准的适应症和推荐剂量,22,第二十二页，共二十五页。,低分子肝素是通过普通肝素原料解聚过程得到的一种复杂多聚糖混合物，具有工艺依赖的特殊性。特殊的生产工艺，决定了不同的分子结构和药理学特性依诺肝素的分子结构和优越的药理学特性决定了它的临床效果,总结：为什么LMWH会有不同的临床结果,23,第二十三页，共二十五页。,谢谢！,24,第二十四页，共二十五页。,内容总结,低分子肝素结构的不同对临床的指导意义。低分子肝素通过与抗凝血酶结合使凝血因子Xa和凝血因子IIa失活而起到抗凝作用。增加的抗因子Xa:抗因子IIa 比值和多种作用机制1。减少肝素诱导血小板减少症的发生率2。抗Xa/抗IIa比值高。抗Xa/抗IIa比值高。Certoparin1舍托肝素106.444.72.4。Tinzaparin1亭扎肝素99.653.71.9。24,第二十五页，共二十五页。,