1、“黄金72小时,存活率20-30%,被困216小时地震幸存者2022汶川,大灾：“生命奇迹,一个梨子、蚯蚓、野草和尿液,缺氧：几分钟1.5L/250mL 绝水：72小时血容量 饥饿：7天代谢,+意志心态调节,Joe Kittinger1960-8-16,10.28万英尺/14分钟,“中国冰人 王刚义,挑战低温水域生存极限“禁区,“生存极限,第一页，共七十页。,问题一：机体生命维存的前提条件？,细胞与外界环境进行物质、能量交换的媒介,第二页，共七十页。,机体生命维存的前提“内环境稳态,“内环境：贝尔纳1857年机体外环境；细胞内环境细胞外液内环境具有自我保持稳定的特性神经调节内环境稳定是生命存在
2、与维持正常的前提、因此是机体各种生理活动的共同目标。,第三页，共七十页。,生物稳态的多层次性,分子(亚细胞区)细胞(内环境)机体(外环境)生态,不局限于内环境的范畴，适用于生命科学的一大根本概念：,结构基础,结构基础,只有保持内环境稳态，多细胞动物才有可能生存 机体的一切调节活动最终目的在于维持内环境稳态,结构基础,第四页，共七十页。,问题二：稳态是如何实现的？,第五页，共七十页。,1神经调节 反射弧；快、精确2体液调节 激素或局部体液因子CO2、H+、乳酸等 慢、弥久3自身调节 自身对刺激产生适应性反响 弱、不灵敏4免疫调节 细胞因子 去除异己病原体和老化细胞等,生理功能调节机制,第六页，共
3、七十页。,内环境稳态,自身调节,疾病！,循环、呼吸、消化、排泄等生理功能,外环境,体液调节,稳态失调,神经调节,免疫调节,生理功能的调节机制：,第七页，共七十页。,稳态调节机制的认识神经调节贝尔纳神经体液调节坎农神经体液免疫调节网络现代观点,感受器传入神经中枢传出神经效应器神经递质、神经激素,感受器传入神经中枢传出神经内分泌腺中间效应器激素血液运输效应器神经递质、激素,神经递质、激素、细胞因子,第八页，共七十页。,神经系统-内分泌系统-免疫系统之间的调节,激素,细胞因子,神经递质,神经激素,第九页，共七十页。,第五篇内分泌系统药理,第十页，共七十页。,内分泌概述,(Endocrine Syst
4、em),第十一页，共七十页。,一 内分泌系统 由机体各内分泌腺以及散布于全身的内分泌细胞共同构成的信息传递系统，通过释放具有生物活性的化学物质激素来调节靶细胞或靶组织、靶器官活动。内分泌系统是包括靶细胞等在内的一个庞大的内环境稳态调节系统，机体体液调节的主要方式。,一、内分泌和激素的概念,内分泌腺；内分泌细胞(分散),靶细胞或者靶组织、靶器官,激素,释放,效应,第十二页，共七十页。,外分泌腺：经导管排至体表或器官腔内 肠腺，胃腺，胰腺 汗腺、唾液腺等。,内分泌腺：无管腺，直接进入血液或其它体液。,内分泌系统的扩展内分泌腺集中：垂体、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺、性腺、胰岛等。内分泌细胞分散：心血管
5、、肺、肝、肾、胃肠道、皮肤、脂肪组织、神经元和免疫细胞。,分泌腺,第十三页，共七十页。,内分泌系统的范围神经递质内分泌免疫网络激素的免疫调节细胞因子的神经-内分泌调节免疫系统可产生激素和神经肽类物质,第十四页，共七十页。,二 激素(Hormones),1.经典概念：由内分泌腺以及内分泌细胞释放，经循环体液运送来调节远靶细胞或者靶组织、靶器官活动的具有生物活性的一类化学物质。,远距分泌,第十五页，共七十页。,2.概念变迁新：激素由特定的腺体或组织受刺激后产生，直接分泌到体液并随体液运送到特定的作用靶位，或通过局部扩散的方式，传递信息、引起特定的生物学效应的一群微量高效能的生物活性物质。,内分泌
6、远距分泌 telecrine旁分泌(paracrine)自分泌(autocrine)神经分泌(neurocrine),第十六页，共七十页。,激素的传递方式,(神经激素),(激素),(局部激素),(自体活性物质),第十七页，共七十页。,肾上腺素去甲肾上腺素既是肾上腺髓质所分泌的激素，又是交感和中枢神经系统中去甲肾上腺素能纤维的神经递质。,神经细胞内分泌其他：细胞因子更新、淘汰,生物活性物质类别总结：,内源性配体外源性：药物,递质：离子通道快突触电位调质：G蛋白受体调节递质作用神经激素：循环运送远靶效应 神经内分泌细胞：下丘脑,循环激素：分泌腺循环运送远靶局部激素(自体活性物质 autacoids
7、)：,第十八页，共七十页。,激素的化学本质,激素按其化学本质可分为三类：1.含氮激素：包括氨基酸衍生物激素、多肽激素和蛋白质激素。加压素、生长素2.固醇激素：以环戊烷多氢菲为核心。包括性激素和肾上腺皮质激素。3.脂肪酸衍生物激素：是二十碳四烯酸衍生物，如前列腺素等。,第十九页，共七十页。,激素作用的一般特征,激素-受体特异性信号放大系统高效性反响调节多样化效应激素的协同与拮抗允许作用激素的代谢失活,第二十页，共七十页。,第二十一页，共七十页。,大脑皮层 神经递质丘脑下部 促激素释放抑制因子垂体 促激素外周腺体 激素外围激素 最终靶细胞,1.上级对下一级的调节,激素调节机制:,第二十二页，共七十
8、页。,上级对下一级的调节,第二十三页，共七十页。,2 负反响作用外围激素对下丘脑或垂体的调节称长负反响。促激素对下丘脑的调节称短负调节。下丘脑本身产生的激素对下丘脑的调节称超短负反响。,酶的分步剪切调节 激素间多元调节,第二十四页，共七十页。,三、内分泌系统的药物治疗方式,内分泌系统功能紊乱或疾病时：1.应用激素替代治疗：补充天然激素的缺乏。2.应用激素获得特殊药理效应：如应用大剂量药理剂量糖皮质激素产生抗炎、抑制免疫作用。3.应用药物改变特定激素的浓度或作用正常：如避孕药。4.应用药物调节激素分泌异常：纠正过度或缺乏。,第二十五页，共七十页。,第35章肾上腺皮质激素类药物,第二十六页，共七十
9、页。,(15%)盐皮质激素:,醛固酮等,(78%)糖皮质激素:,皮质醇等,(7%)氮皮质激素:少量性激素,(噬铬细胞)去甲肾上腺素肾上腺素,皮质激素,一、肾上腺激素类别,水、电解质代谢,糖、蛋白等代谢,递质、激素,第二十七页，共七十页。,1.合成 嗜铬细胞胞浆中存在大量苯乙醇胺氮位甲基移位酶PNMT可使去甲肾上腺素NE甲基化而生成肾上腺素E。故髓质以合成E为主，占80%；NE占20%。2.代谢 由体内的单胺氧化酶(MAO)和甲基转换酶(COMT)的作用而灭活。,肾上腺髓质激素的合成、代谢,第二十八页，共七十页。,肾上腺髓质激素的作用 应急反响emergency reaction：机体在紧急情况
10、下，通过交感-肾上腺髓质系统发生的适应性反响。如：提高中枢神经系统的兴奋性、呼吸增强、兴奋心脏、血压升高、糖、脂肪分解增强 在面临有害刺激时，应急与应激两种反响是相辅相成的，共同提高机体的适应能力和对有害刺激的耐受力。,第二十九页，共七十页。,肾上腺髓质激素的释放,第三十页，共七十页。,肾上腺皮质激素根本结构：甾体,维持生理功能必需基团：,根本结构为甾核C3的酮基(代谢加氢复原C4-5的双键(代谢加氢复原C20的羰基 C17二碳侧链,二、皮质激素化学结构、构效关系,第三十一页，共七十页。,盐皮质激素化学结构：,C17上无-OH，C11上无O或有O与C18相联,第三十二页，共七十页。,糖皮质激素
11、化学结构：,C1,2的为双键人工：代谢灭活减弱作用增强,C17上有-OH，C11上有=O或-OH,活化,活化,第三十三页，共七十页。,C9引入-F，C16引入-CH3或-OH：那么抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱,第三十四页，共七十页。,一、生理作用及其机制,生理剂量小正常物质代谢；药理剂量大影响物质代谢、还具抗炎、免疫抑制等,1)物质代谢糖：氨基酸糖异生，组织利用，血糖。蛋白质：组织蛋白分解，合成，N排泄，负N平衡。脂肪：脂肪分解允许作用，血浆胆固醇，激活四肢皮下脂酶，脂肪重新分布于脸、背、腹、臀，出现向心性肥胖。核酸：影响核酸代谢来实现对其他代谢的调节。水、盐：促进排水，兼有保钠、排钾作用弱
12、；但继发性醛固酮增多时，具利尿作用；长期使用，抑制钙吸收、促排泄，血钙，骨质疏松。,第一节 糖皮质激素,第三十五页，共七十页。,2)在应激反响中的作用,Seyles stress theory：应激学说(抗紧张学说)机体受有害刺激时，下丘脑-腺垂体-肾上腺皮质轴被调动，ACTH、糖皮质激素分泌，以加强机体的适应机能。,一般将能引起ACTH与糖皮质激素分泌增加的各种刺激称为应激刺激，产生的反响称为应激stress。应激反响是以ACTH与糖皮质激素分泌增加为主，多种激素参与的使机体抵抗力增强的非特异性反响。,第三十六页，共七十页。,3作用机制,经典甾体激素作用原理基因效应：糖皮质激素核受体介导 非
13、经典作用原理快速效应,第三十七页，共七十页。,第三十八页，共七十页。,糖皮质激素受体(GR),由约800个氨基酸构成 其C端与GCS结合；中央两个锌指各结合4个半胱氨酸，为 DNA结合区 N端的功能区 1与DNA结合后的转录性基因转移活化及与其他转录因子结合有关 激素结合功能区 2与进入核内及形成二聚体有关,第三十九页，共七十页。,GR未活化时与一大分子蛋白质复合物结合组成：两个分子的热休克蛋白90(Hsp90)；抑制性蛋白作用：维持受体的折叠状态，利于糖皮质激 素与GR结合；防止GR未活化时与靶基因DNA发生反响,第四十页，共七十页。,第四十一页，共七十页。,图34-2 糖皮质激素对基因转录
14、的影响,第四十二页，共七十页。,非经典作用原理快速效应,非基因受体介导效应 快速、短暂，数分钟起效如大剂量抗过敏 与细胞膜类固醇受体有关，不通过胞浆受体 生化效应 改变细胞膜离子通透性，氧化磷酸化耦联解离 直接抑制阳离子循环不减少细胞内ATP产生,第四十三页，共七十页。,二、药理作用,1.允许作用(permissive action)糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应，但可给其他激素作用的发挥创造有利条件；如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用；增强胰高血糖素的升血糖作用,第四十四页，共七十页。,2.抗炎作用(强大)对抗各种原因所致炎症物理、化学、生物、免疫等 炎症初期红、肿、热、痛病症减轻;炎症后期
15、延缓肉芽组织生成，防止瘢痕形成;同时可降低机体的防御功能，导致感染扩散、阻碍创口愈合炎症是防御性反响。,第四十五页，共七十页。,抗炎作用机制基因效应：1抑制炎性介质的产生与释放 诱导淋巴细胞合成脂皮素-1，抑制PLA2，抑制 花生四烯酸代谢，炎性介质(PGE2,PGI2,LTX4)；抑制一氧化氮合酶，NO；减少COX-2，PGs,2抑制细胞因子及粘附分子的产生 细胞因子的作用机制(慢性炎症);3诱导炎细胞凋亡,第四十六页，共七十页。,3.免疫抑制作用与抗过敏作用 免疫抑制作用机制：诱导淋巴细胞DNA降解;对淋巴细胞物质代谢的影响：抑制DNA、RNA蛋白质的合成;减少LC中RNA聚合酶活力和AT
16、P的生成。诱导淋巴细胞凋亡T、B淋巴细胞;抑制核转录因子NF-KB活性减少炎性细胞因子的生成。抗过敏作用机制：抑制抗原-抗体反响引起肥大细胞脱颗粒释放组胺、5-羟色胺、过敏性慢反响物质、缓激肽等。,第四十七页，共七十页。,4.抗毒抗休克作用 作用机制扩张痉挛收缩的血管，心肌收缩力增加，心输出量增加;抑制炎性因子产生，降低血管对缩血管物质敏感性扩管，改善微循环;稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子MDF的形成;MDF可使心肌收缩力下降，心输出量减少，内脏血管收缩提高机体对细菌内毒素的耐受力,第四十八页，共七十页。,5.其他作用 1退热作用抑制体温中枢对致热原的反响、稳定溶酶体膜、减少内源性致热原的释放2血液与造血系统：红细胞、血红蛋白增加；血小板增多，提高纤维蛋白原浓度，缩短凝血时间；提高中性白细胞数量，但其功能下降；淋巴细胞、嗜酸性粒细胞数量减少,第四十九页，共七十页。,3中枢神经系统减少脑中 氨基丁酸的浓度，提高中枢兴奋性;4消化系统胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促进消化大剂量可诱发或加重溃疡5骨骼骨质脱钙，骨质疏松,第五十页，共七十页。,三、体内过程,吸收：口服吸收速度与脂溶性成正比