1、,前列腺癌化疗,第一页，共四十四页。,全球发病率数据,Western Europe,94.2,Cen&East Europe,28.5,Russia,26.1,Japan,22.7,China,4.3,Australia,105.0,Northern Africa,8.1,Southern Africa,53.9,Southern America,50.2,Northern America,85.7,第二页，共四十四页。,中国发病率数据来源：文献报道及预期,/10万人,*以40%的增长率进行预期,第三页，共四十四页。,前列腺癌的治疗,高分级 PIN,转移性PC,雄激素非依赖性PC,N1,M1,
2、AIPC,T2N0M0,T3-4N0M0,局部晚期PC,早期PC,激素难治性PC,HRPC,放疗+内分泌根治性手术内分泌,化疗新疗法,内分泌,第四页，共四十四页。,中、美前列腺癌现状差异,对京、沪、穗三个中心525例前列腺癌患者的分析显示1：68.0%的患者确诊时已属于晚期前列腺癌，80.2%的患者以内分泌治疗为主要治疗手段晚期前列腺癌患者从一线内分泌治疗开展到激素抵抗性前列腺癌HRPC的中位时间为20个月673个月美国和欧洲2无病症前列腺癌占60.0%95.0%的患者在确诊时肿瘤局限,马春光 等，中华外科杂志 2022,46(12):921-5Murphy AM et al.J Urol 2
3、004,25:95-9,第五页，共四十四页。,AIPC、HRPC与CRPC,雄激素非依赖性前列腺癌AIPC阶段：激素非依赖发生的早期，有些患者对二线内分泌治疗仍有效定义：间隔2周连续23次血清PSA升高；血清睾酮保持去势水平治疗：二线内分泌治疗，化疗等激素难治性前列腺癌HRPC阶段：二线内分泌治疗无效或二线内分泌治疗后病变仍继续开展定义：应至少同时具备以下 血清睾酮达去势水平50 ng/dl；间隔2周连续3次血清PSA升高；抗雄激素撤退治疗4周以上；二线内分泌治疗期间PSA进展；骨或软组织转移病变有进展。治疗：化疗等去势抵抗前列腺癌CRPC：一种更准确的提法定义：睾酮维持在去势水平，但疾病出现
4、进展PSA升高，病灶增大，新病灶,第六页，共四十四页。,HRPC患者的生存期,单纯PSA升高 52周PSA升高，有小转移灶，无病症41-52周PSA升高，较大转移灶，无病症10-28周PSA升高，有小转移灶，有病症32-41周PSA升高，较大转移灶，有病症10-28周,Eur Urol 2001;39:121-130,第七页，共四十四页。,第八页，共四十四页。,mCRPC化疗的指南推荐,第九页，共四十四页。,分层因素：基线疼痛水平：中位PPI评分 2或平均镇痛评分AS10 vs.PPI 2或AS 10 KPS评分:70 vs.80,TAX 327：研究设计,R,多西他赛 30 mg/m2,d1
5、,q w强的松 10 mg/d每周方案，给5周歇1周为1个周期，共5周期,米托蒽醌 12 mg/m2,d1,q 3w强的松 10 mg/d3周方案，共10个周期,MP组,n=337,n=334,多西他赛 75 mg/m2,d1,q 3w强的松 10 mg/d3周方案，共10个周期,n=335,D1P组*,D3P组,mHRPC未化疗过n=1006,Tannock IF,et al.N Engl J Med 2004;351:150212,主要终点：OS次要终点：疼痛缓解 QoL改善 PSA缓解 肿瘤缓解,*每周方案未获批准,第十页，共四十四页。,TAX 327：患者基线特征1,Tannock I
6、F,et al.N Engl J Med 2004;351:150212,第十一页，共四十四页。,Tannock IF,et al.N Engl J Med 2004;351:150212,*疼痛定义为PPI评分 2或AS10#患者可能存在一个以上的疾病进展指征,第十二页，共四十四页。,TAX 327：主要终点OS2022年,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,1,2,3,4,5,6,7,时间年,OS%,D3P组D1P组MP组,Berthold DR,et al.JCO 2022;26:2425,第十三页，共四十四页。,TAX 327：次要终点疼痛和PSA缓解率,Tannock IF,
7、et al.N Engl J Med 2004;351:150212,*疼痛缓解定义为PPI评分下降2分且AS无升高，或者AS下降50%且PPI无评分升高，且都持续3周,第十四页，共四十四页。,TAX 327：次要终点肿瘤缓解和QoL改善,Tannock IF,et al.N Engl J Med 2004;351:150212,*QoL改善定义为至少相隔3周的2次评估显示FACT-P评分比基线时改善16点,第十五页，共四十四页。,TAX 327：结论,与米托蒽醌联合强的松3周方案相比，多西他赛联合强的松3周方案所致总生存期更长，并有助于提高疼痛缓解率和，提高血清PSA缓解率，以及改善患者的生
8、活质量OS延长19.2 vs.16.5个月，HR=0.79，P=0.004提高PSA缓解率45%vs.32%，P0.001提高疼痛缓解率35%vs.22%，P=0.01改善生活质量22%vs.13%，P=0.009多西他赛3周方案的平安性和可耐受性与既往的报告一致,Berthold DR,et al.JCO 2022;26:2425,Tannock IF,et al.N Engl J Med 2004;351:150212,第十六页，共四十四页。,分层因素：进展类型：可测量或评估的转移性疾病 vs.仅有PSA升高 疼痛分级：1级 vs.2级 vs.3级 vs.4级 SWOG PS评分：0-1
9、vs.2 vs.3,SWOG 9916：研究设计,Petrylak DP,et al.NEJM 2004;351:1513-1520.,R,米托蒽醌 12 mg/m2,d1,q 3w强的松 10 mg/d3周方案,MP组,n=384,多西他赛 60 mg/m2,d1,q 3w雌二醇氮芥 280 mg/d,d1-5,q 3w地塞米松 20 mg3,多西他赛前使用3周方案,n=386,DED组*,mAIPCn=770,主要终点:OS 次要终点:PFS ORR PSA缓解率,第十七页，共四十四页。,SWOG 9916：患者基线特征,Petrylak DP,et al.NEJM 2004;351:15
10、13-1520.,第十八页，共四十四页。,SWOG 9916：主要终点OS,100,80,60,40,20,0,0,12,24,36,48,时间(月),OS率(%),米托蒽醌+强的松(235例死亡；中位15.6个月),多西他赛+雌二醇氮芥(217例死亡；中位17.5个月),P=0.02,Petrylak DP,et al.NEJM 2004;351:1513-1520.,第十九页，共四十四页。,SWOG 9916：次要终点PFS,100,80,60,40,20,0,0,12,24,36,48,时间(月),PFS率(%),多西他赛+雌二醇氮芥(311例事件；中位6.3个月),米托蒽醌+强的松(3
11、12例事件；中位3.2个月),P 0.001,Petrylak DP,et al.NEJM 2004;351:1513-1520.,第二十页，共四十四页。,SWOG 9916：次要终点PSA缓解率*,PSA缓解率(%),P0.001,*血清PSA降低50%的患者比例,Petrylak DP,et al.NEJM 2004;351:1513-1520.,第二十一页，共四十四页。,SWOG 9916：研究结论,与米托蒽醌联合强的松方案相比，多西他赛联合雌二醇氮芥使中位总生存期延长了近2个月，这就支持该方案在mAIPC患者中的使用OS延长17.5 vs.15.6个月，HR=0.80，P=0.02提高
12、PSA缓解率50%vs.27%，P0.001多西他赛的平安性和可耐受性与既往的报告一致,Petrylak DP,et al.NEJM 2004;351:1513-1520.,第二十二页，共四十四页。,更多临床问题,HRPC患者开始化疗的时机、停药指征多西他赛在无病症HRPC患者中的应用间歇性化疗停药后再次使用多西他赛的更多用法二线化疗的选择,第二十三页，共四十四页。,何时开始化疗？,只有以下未来进展危险较高的无病症患者才考虑给予化疗：二线内分泌治疗失败后出现疼痛和PSA迅速升高PSA动力学参数：高PSA-DT 和/或高基线PSA预测nomograms:TAX 327 nomogram 影像学表
13、现:骨扫描进展和/或内脏转移进展以下进展速度较慢者需等待有病症出现时才考虑给予化疗:低基线PSA和高PSA-DT者仅出现PSA进展 碱性磷酸酶正常或仅有轻度升高血红蛋白正常或仅有轻度升高,Hamberg P,et al.Euro J of cancer 2022;44:1193-97,第二十四页，共四十四页。,TAX327接受10周期化疗，除非不可接受的毒副作用或疾病进展OS的替代指标：PSA、疼痛、PFS、QoL、ECST,治疗周期,第二十五页，共四十四页。,PSA及其预后价值,在TAX 327SWOG9916研究中，在化疗开始后3个月之内PSA下降30%是总生存的最佳答案替代指标,Arms
14、trong AJ,et al.J Clin Oncol 2007；25:3965-70,第二十六页，共四十四页。,TAX 327：PSA正常化与总生存的关系,Armstrong AJ,et al.J Clin Oncol 2007；25:3965-70,第二十七页，共四十四页。,PSA“flare现象的临床意义,44例接受含多西他赛治疗者根据化疗后PSA变化分为3组,Peter Jochen Olberta,et al.Anti-Cancer Drugs 2006;17(8):993-6.,化疗后早期的PSA反弹不代表治疗失败，在没有疾病进展的临床证据下不应过早停药,*化疗第17周PSA升高至
15、基线水平的107180%，第714周回落至基线水平的2167%,第二十八页，共四十四页。,Armstrong AJ,et al.JCO 2007；2518S:5009,TAX 327：短暂性PSA“flare之后的PSA下降,第二十九页，共四十四页。,新的前列腺癌临床试验工作组2PCWG2指南建议，在判断治疗效果之前，患者应持续治疗至少 12周4周期以确保充分的药物暴露,Scher HI,et al.J Clin Oncol 2022;26:1148-59,PCWG2指南：如何评估治疗反响,第三十页，共四十四页。,ASCENT研究：转移性AIPC患者的间歇性化疗,较大规模II期抚慰剂对照RCT
16、的亚研究 在ASCENT研究中，某些经过选择的患者接受了间歇性多西他赛为主化疗18%的患者n=45接受了间歇性化疗第一次化疗后的中位“holiday为18周在化疗继续后，45.5%的患者PSA下降 50%，且PSA稳定至少12周，9.1%的患者发生了疾病进展*备注：ASCENT研究因为平安性问题已于2007年年中中止,Beer TM,et al.Cancer 2022;112(2):326-30,第三十一页，共四十四页。,接受间歇性多西他赛为主化疗的mCRPC患者的PSA变化,Beer TM,et al.Cancer 2022;112(2):326-30,第三十二页，共四十四页。,结论研究因骨化三醇/多西他赛组与多西他赛组相比，死亡率增加而提前中止 该研究显示，间歇性化疗用于HRPC是可行的，但其作用仍需进一步确定间歇性化疗对生存时间和生活质量的整体影响还需要进一步确定通过对连续性化疗和间歇性化疗的直接比照需要更多的研究来确定最适宜接受间歇性化疗的患者以及最佳答案方案,ASCENT研究：转移性AIPC患者的间歇性化疗,Beer TM,et al.Cancer 2022;112(2):3