1、神经(shnjng)肌肉接头和肌肉疾病,中国医科大学附属(fsh)一院神经内科王晓宏,第一页，共一百零三页。,概述(i sh),神经-肌肉接头疾病是指神经肌肉接头间传递障碍所引起的疾病，主要包括重症肌无力和Lambert-Eaton综合征等肌肉疾病是指骨骼肌本身病变(bngbin)所引起的疾病，主要包括肌营养不良症，周期性瘫痪，多发性肌炎，强直性肌营养不良和线粒体肌病等,第二页，共一百零三页。,本章(bn zhn)重点,1.重症肌无力(MG)的概念、临床表现 及治疗2.MG有哪些临床诊断试验(shyn)3.MG危象的概念、类型及临床表现、鉴别诊断及抢救原则,第三页，共一百零三页。,概念(gin
2、in),神经-肌肉(jru)接头,电冲动(chngdng)必须通过NMJ&突触间化学传递,中枢,运动神经末梢,支配骨骼肌运动,第四页，共一百零三页。,锥 体 外 系 意志性指令皮层锥体细胞兴奋皮质脊髓束 小 脑 系统前角细胞(xbo)周围神经神经肌接头肌纤维收缩或舒张,主动运动(yndng)的完成,第五页，共一百零三页。,NMJ传递是复杂(fz)的电化学过程,突触:突触前膜:内含(ni hn)神经递质乙酰胆碱(ACh)囊泡ACh释放至突触间隙ACh与突触后膜(肌膜)皱摺内乙酰胆碱受体(acytylcholine receptor,AChR)结合,运动单位(dnwi):运动神经元及支配的肌纤维,
3、概念,第六页，共一百零三页。,神经-肌肉(jru)接头突触结构示意图,第七页，共一百零三页。,1/3突触前膜再吸收利用神经递质Ach的去向1/3胆碱脂酶水解灭活 1/3与突触后膜Ach-R结 合 肌兴奋收缩 兴奋传递通路的完整肌纤维活动的条件 肌纤维结构(jigu)的完整 能量的供给,第八页，共一百零三页。,a.阻碍(z i)Ca+内进入神经末稍：肉毒杆菌中毒、高Mg+血症b.Ach合成与释放减少：氨基糖甙类药物、癌性类肌无力综合征c.胆碱脂酶活性被抑制：有机磷中毒d.竞争抑制Ach-R：美洲箭毒e.突触后膜Ach-R破坏：重症肌无力f.肌细胞膜电位异常：周期性瘫痪、强直性肌营养不良和先天性肌
4、强直症g.某些酶或载体缺乏ATP合成：线粒体疾病h.肌细胞膜病变：肌炎、肌营养不良,不同疾病可能(knng)牵涉的环节,第九页，共一百零三页。,重症肌无力(Myasthenia Gravis,MG),第十页，共一百零三页。,神经-肌肉接头处(neuromuscular junction)定位发生传递(chund)障碍的(transmission dysfunction)获得性(acquired)自身免疫病(autoimmune disease)定性,神经肌肉(jru)接头,概念(ginin),第十一页，共一百零三页。,部分&全身骨骼肌易疲劳,呈波动性肌无力特点:活动(hu dng)后加重,休息
5、后减轻,晨轻暮重,临床(ln chun)特征,概念(ginin),第十二页，共一百零三页。,人群发病率820/10万患病率约50/10万2040岁常见,40岁女性(nxng)患病率为男性23倍,中年以上发病者以男性居多胸腺瘤:5060岁MG患者多见,10岁仅10%家族性病例少见,流行病学(li xn bn xu)特点,第十三页，共一百零三页。,Patrick和Lindstrom(1973年)：电鳗鱼与家兔(ji t)实验,MG动物模型自身(zshn)免疫性重症肌无力(EAMG)的 Lewis大鼠可测到AChR-Ab,与突触后膜结合,病因(bngyn)&发病机制,免疫荧光法检测AChR数目显著减
6、少,免疫学说,第十四页，共一百零三页。,正常(zhngchng),MG,病因&发病(f bng)机制,第十五页，共一百零三页。,正常(zhngchng),MG,ACh,AChR,AChRAb,抗胆碱酯酶药,病因(bngyn)&发病机制,第十六页，共一百零三页。,80%90%的MG患者外周血可检出AChR-Ab,其他(qt)肌无力患者通常(),对MG有诊断意义,许多AChR-Ab()患者可检出抗肌肉特异性受体 酪氨酸激酶抗体(kngt)(MuSK),也可能是免疫介导的,病因(bngyn)&发病机制,第十七页，共一百零三页。,推测某些特定的遗传素质个体,病毒&其他非 特异性因子感染胸腺,导致“肌样
7、细胞”表面AChR构型改变,刺激(cj)免疫系统产生AChR-Ab,15%的MG患者合并胸腺瘤,约70%的MG患者 胸腺肥大(fid),淋巴滤泡增生,胸腺可检出AChR亚单位mRNA,正常&增生的胸腺可发现“肌样细胞(xbo)”(myoid cell),具有横纹并载有AChR,病因&发病机制,MG患者常合并其他自身免疫性疾病,第十八页，共一百零三页。,推测(tuc)：MG为自身免疫性疾病,第十九页，共一百零三页。,MG患者HLA(B8,DR3,DQB1)基因型频率较高,提示可能与遗传(ychun)因素有关,2.遗传学说,病因&发病(f bng)机制,第二十页，共一百零三页。,约70%的成人型M
8、G患者胸腺不退化,腺体淋巴 细胞增殖(zngzh),重量较正常人重,约15%的MG患者有淋巴上皮细胞型胸腺瘤,淋巴细胞为T细胞,NMJ突触后膜皱摺丧失或减少,突触间隙(jin x)加宽,AChR密度减少,病理(bngl),肌纤维肿胀，横纹消失，吞噬细胞浸润，晚期失神经性肌萎缩,第二十一页，共一百零三页。,1.首发(shu f)症状 眼外肌无力,上睑下垂(ptosis)斜视&复视(diplopia)眼球运动受限瞳孔(tngkng)括约肌不受累,临床表现,MG典型临床(ln chun)特点:肌无力呈斑片状分布,第二十二页，共一百零三页。,皱纹减少,表情(bioqng)困难,闭眼&示齿无力,连续咀嚼
9、(jju)困难,进食经常中断,颈肌受损时抬头(ti tu)困难,2.临床特征,90%的病例眼外肌麻痹,面肌受累,咀嚼肌受累,延髓肌受累,颈肌受累,饮水呛,吞咽困难,声音嘶哑&鼻音,临床表现,第二十三页，共一百零三页。,肢体无力,上肢重于下肢,近端重于远端呼吸(hx)肌、膈肌受累,出现咳嗽无力、呼吸(hx)困难偶心肌受累可突然死亡呼吸(hx)肌麻痹&继发吸入性肺炎可导致死亡,严重(ynzhng)时出现,平滑肌&膀胱括约肌一般(ybn)不受累,临床表现,第二十四页，共一百零三页。,奎宁(ku nn),奎尼丁,普鲁卡因酰胺,青霉胺,心得安,苯妥英,锂盐,四环素&氨基糖甙类抗生素可加重症状,感染妊娠月
10、经(yujng)前后,精神创伤,过度疲劳,避免使用(shyng)的药物,病情加重原因&诱因,临床表现,第二十五页，共一百零三页。,受累肌易疲劳:持续活动(hu dng)导致暂时性肌无力加重,短期休息后好转是MG特征性表现,3.临床(ln chun)检查,疲劳试验:持续向上(xingshng)凝视2min,上睑下垂可加重,短暂休息后肌力改善,受累肌无力不符合任一神经神经根&中枢神经系统病变分布,进展性病例受累肌可轻度肌萎缩,感觉正常,通常无反射改变,临床表现,第二十六页，共一百零三页。,患者急骤发生延髓肌&呼吸肌严重无力,以致不能维持(wich)换气功能,称为危象是MG常见的致死原因,4.危象(
11、wi xin)(Crisis),肺部感染&手术(胸腺切除术)可诱发危象,情绪波动&系统性疾病(jbng)可加重症状,临床表现,第二十七页，共一百零三页。,胆碱能危象(wi xin)(Cholinergic crisis),肌无力危象(wi xin)(Myasthenic crisis),反拗危象(wi xin)(Brittle crisis),4.危象(Crisis),临床表现,第二十八页，共一百零三页。,临床(ln chun)经过,a.少数轻病者可自愈b.多数病例迁延 波动期：5年内，12年内变化(binhu)大 稳定期：510年预后较好，慢性期：10年预后较好，少危象c.个别病例暴发：死亡
12、率高,第二十九页，共一百零三页。,1.Osserman分型被国内外广泛(gungfn)采用,2年内从型发展(fzhn)为AB型,型:眼肌型,A型:轻度(qn d)全身型,B型:中度全身型,型:重症急进型,型:迟发重症型,临床分型,第三十页，共一百零三页。,型:占15%20%,仅眼肌受累(shu li),A型:30%,进展缓慢,无危象,眼肌，骨骼 肌受累,对药物(yow)敏感。,B型:25%,骨骼肌&延髓(yn su)肌严重受累,无危象,药物敏感性欠佳,临床分型,第三十一页，共一百零三页。,型:约10%症状(zhngzhung)同型,型:15%,症状(zhngzhung)危重,进展迅速,数周 至
13、数月达高峰,胸腺瘤高发,可 发生危象,药效差,常需气管切开&辅助呼吸,死亡率高,第三十二页，共一百零三页。,具有HLA-A1A8B8B12&DW3抗原的MG患者多为女性,2030岁起病AChR-Ab检出率较低合并胸腺增生(zngshng),早期胸腺摘除效果好,2.根据发病年龄性别伴发胸腺瘤AChR-Ab(+)HLA相关性&治疗反应等综合评定MG分为(fn wi)两个亚型:,临床(ln chun)分型,第三十三页，共一百零三页。,具有(jyu)HLA-A2A3抗原的MG多为男性,4050岁发病AChR-Ab检出率较高,多合并胸腺瘤皮质类固醇疗效好,临床(ln chun)分型,第三十四页，共一百零
14、三页。,3.其他(qt)类型,约12%MG母亲的新生儿出现吸吮困难,哭声微弱,肢体无力,呼吸功能不全症状生后48h内出现症状,持续数日至数周,逐步改善,直至完全消失母亲&患儿都能检出AChR-Ab,新生儿症状随抗体滴度降低(jingd)而消失严重呼吸功能不全患儿可血浆交换治疗,呼吸机支持&营养,新生儿MG,临床(ln chun)分型,第三十五页，共一百零三页。,少见,症状重,家族史.新生儿期通常无症状,婴儿期表现眼肌麻痹&肢体(zht)无力,(2)先天性MG,AChR基因突变(j yn t bin)导致离子通道病,包括:,慢通道(tngdo)综合征:离子通道开放期异常延长，对ACh反应增强奎尼
15、丁有效,快通道综合征:对ACh反应减弱，抗胆碱酯酶药可能有效,临床分型,3.其他类型,第三十六页，共一百零三页。,可发现胸腺瘤 40岁以上(yshng)患者常见,辅助(fzh)检查,1.胸部(xin b)X线&CT平扫,第三十七页，共一百零三页。,约90%的全身型MG患者3Hz或5Hz重复电刺激出现衰减反应(fnyng)(神经肌肉传递障碍)眼肌型阳性率低,故正常不能排除诊断,2.电生理(shngl)检查,低频波幅(bf)递减(5HZ,右面神经),辅助检查,第三十八页，共一百零三页。,3.AChR-Ab测定(cdng),85%90%的全身型,50%60%单纯眼肌型MG患者AChR-Ab滴度增高但
16、抗体水平可与临床状况(zhungkung)不平行,辅助(fzh)检查,第三十九页，共一百零三页。,1.诊断(zhndun),根据病变(bngbin)主要侵犯骨骼肌症状的波动性晨轻暮重特点服用抗胆碱酯酶药物有效等通常可确诊,诊断(zhndun)&鉴别诊断(zhndun),第四十页，共一百零三页。,可疑(ky)病例可通过下述检查确诊,重复活动后受累肌肉(jru)肌无力明显加重,AChR-Ab滴度测定(cdng),诊断&鉴别诊断,1.诊断,AChR-Ab增高敏感性88%特异性99%但正常不能排除诊断,疲劳试验(Jolly试验),第四十一页，共一百零三页。,疲劳(plo)试验(Jolly试验),重复活动(hu dng)后受累肌肉肌无力明显加重,诊断(zhndun)&鉴别诊断(zhndun),1.诊断,第四十二页，共一百零三页。,新斯的明12mg肌注,20min肌力改善(gishn),约持续2h为(+),新斯的明(neostigmine)试验(shyn),注射(zhsh)前,注射后,诊断&鉴别诊断,阿托品0.4mg肌注可拮抗流涎增多腹泻&恶心等毒蕈碱样反应,抗胆碱酯酶药物试验,1.诊断,第四十三