1、,儿童癫痫(dinxin)面临的挑战拉莫三嗪在儿科中应用特点,首都医科大学北京(bi jn)儿童医院 邹丽萍,第一页，共五十三页。,儿童期癫癎面临的挑战(tio zhn)诊断方面治疗方面,第二页，共五十三页。,(1)癫癎作为综合征(2)“共同发病率”（孤独症，ADHD）(3)癫癎发病时分类中面临(minlng)的困难(4)分子遗传学方面重要性的突显;(5)基因型和表型的相关性还不明确,儿童期癫癎面临的挑战(tio zhn)-诊断方面,第三页，共五十三页。,良性家族性新生儿惊厥：常显，8或20号，出生良好，有家族史。生后2-3天，可局部抽动或全身阵挛、可有呼吸暂仃。发作时间短但频繁。找不到病因。
2、EKG等所有检查均正常。大约10-14%可转其他EP。良性新生儿惊厥：生后4-6天，多数为5天，找不到病因。全身阵挛、可有呼吸暂仃。频繁。可癫痫持续(chx)姿态。EEG：波，预后好。,儿童期癫癎面临(minlng)的挑战-(1)癫癎作为综合征,第四页，共五十三页。,大田原综合征：生后3个月，多数为1个月。爆发(bof)抑制EEG。病因早期肌阵挛脑病：3个月，肌阵挛或限局性，频繁，睡眠时爆发抑制EEG，可有家族史，多数2岁死亡。,儿童期癫癎面临(minlng)的挑战-(1)癫癎作为综合征,第五页，共五十三页。,婴儿惊挛：West，4-7个月，强直惊挛，团状，高峰失律，ACTH婴儿良性肌阵挛癫痫
3、：6月-2岁，发育正常，EEG弥漫性，预后(yhu)好。Lennox-Gastaut综合征：1-10%，1-7岁，发育不正常，1-2.5Hz肌阵挛-站立不能发作癫痫：5岁，EEG背景正常，棘波，,儿童期癫癎面临的挑战(tio zhn)-(1)癫癎作为综合征,第六页，共五十三页。,具有中央颞叶区棘波的小儿良性癫痫：常见，遗传(ychun)，10-20%。5-10岁，9-10岁最多，入睡不久或清醒前后发生，限局性及易泛化，睡眠图不正常，可有家族史，多数青春期停止。首选丙戊酸纳，预后好。具有枕区放电的小儿癫痫：4-8岁，入睡时或清醒，可有视觉症状，半侧扩散全身，发作后有头疼呕吐，EEG棘波睁眼消失，
4、LandouKleffner 综合征：4-7岁，发病前语言正常，可以惊厥或失语其病，听力正常，对语言不理解后失语，EEG颞区不正常。,儿童期癫癎面临的挑战(tio zhn)-(1)癫癎作为综合征,第七页，共五十三页。,小儿失神癫痫：4-8岁，6-7岁多，女多，清醒，失神可伴强直阵挛，3Hz 棘波，对称性少年失神癫痫：7-17岁，10-12岁多，清醒，3-4Hz 棘波，对称性失神可伴强直阵挛少年肌阵挛癫痫：青春期前后，6号染色体，发育正常，醒后不久，突然屈肘、髋，跌倒，EEG3-6棘波，有的病人需要终身服药。醒时全身觉强直阵挛癫痫：10-20岁，16-17岁多，遗传(ychun)，清醒后1-2小
5、时，EEG多棘慢波，,儿童期癫癎面临(minlng)的挑战-(1)癫癎作为综合征,第八页，共五十三页。,(1)癫癎作为综合征(2)“共同发病率”（孤独症，ADHD）(3)癫癎发病时分类中面临的困难(4)分子(fnz)遗传学方面重要性的突显;(5)基因型和表型的相关性还不明确,儿童期癫癎面临的挑战-诊断(zhndun)方面,第九页，共五十三页。,(1)癫癎作为综合征(2)“共同发病率”（孤独症，ADHD）(3)癫癎发病时分类中面临的困难(kn nn)(4)分子遗传学方面重要性的突显;(5)基因型和表型的相关性还不明确,儿童期癫癎面临(minlng)的挑战-诊断方面,第十页，共五十三页。,患者(h
6、unzh)%,*75%15岁;Manford M et al 1992;49(8):8018*Berg AT et al.Epilepsia 2000;41(10):126975,50%,13%,37%,59%,29%,12%,成年人(n=508)*,儿童(r tng)(n=613)*,局灶性发作(fzu)全面性 诊断不明确的,儿童期癫癎面临的挑战-诊断方面(3)癫癎发病时分类中面临的困难,第十一页，共五十三页。,(1)癫癎作为综合征(2)“共同发病率”（孤独症，ADHD）(3)癫癎发病时分类中面临的困难(4)分子遗传学方面重要性的突显(t xin);(5)基因型和表型的相关性还不明确,儿童期
7、癫癎面临的挑战(tio zhn)-诊断方面,第十二页，共五十三页。,几乎10%的癫痫发作无法(wf)分类，这意味着诊断经常不能确定这种情况下医生的目的是控制癫痫发作，不要使病情加重癫痫或目前其他的医疗问题，可能与发作加重有关使用了一种新的抗癫痫药物，但后者也可能会影响疾病的症状表现,Ref：Ben-Menachem E.et al.,Acta Neurol Scand 2003,108,suppl.180,5 15.,癫痫诊断的不确定性：目前临床(ln chun)上的一个关键问题,第十三页，共五十三页。,(1)癫癎作为综合征(2)“共同发病率”（孤独症，ADHD）(3)癫癎发病时分类中面临的困
8、难(4)分子(fnz)遗传学方面重要性的突显;(5)基因型和表型的相关性还不明确,儿童期癫癎面临的挑战(tio zhn)-诊断方面,第十四页，共五十三页。,遗传病的分类(fn li)（遗传方式）,第十五页，共五十三页。,遗传病的分类(fn li)（遗传与环境）,1 遗传因素起主导作用2 环境因素起主导作用3 遗传、环境均重要(zhngyo)三者无严格界限。,第十六页，共五十三页。,遗传病的研究(ynji)方法,遗传病,遗传方式,单基因(jyn)遗传病,基因(jyn)定位,候选基因,多基因遗传病,候选基因,系譜,连锁分析染色体,测序找突变,测序找突变,位置功能,功能,文 献,疾病,家系,群体,功
9、能验证,相关分析,第十七页，共五十三页。,热性(r xn)惊厥的研究,FC,系譜,群体(qnt),双生子,遗传病,AD,系譜,19p13.3,CSNK1G2HCN2GPX4HCN2,Mutation,连锁(lin su),候选,测序,相关分析,第十八页，共五十三页。,治疗方面(1)很难对个体病人的预后做出预测(2)治疗时可能(knng)存在的年龄特异性的副作用(3)对认知和行为的影响,儿童期癫癎面临(minlng)的挑战,第十九页，共五十三页。,.我们如何选择AED？.哪些证据有助于指导我们选择AED?.如何把这些(zhxi)证据应用于不同类型的 儿童癫癎综合症?,儿童期癫癎面临的挑战(tio
10、 zhn)-治疗方面,第二十页，共五十三页。,.癫癎发作类型，.药代动力学 癫癎综合征的疗效(lioxio).实验检测的要求.病因.剂量需要/用药规范化.副作用.初始用药的速度，难易程度.安全性.发病率.作用机理.费用.药物间的相互作用.清除途径,AED治疗的选择：需要考虑(kol)的因素,儿童期癫癎面临的挑战-治疗(zhlio)方面,第二十一页，共五十三页。,部分性发作 全面性发作 强直(qingzh)阵挛 强直(qingzh)肌阵挛 失张力 失神发作 简单性发作 复杂性发作 继发性全面性发作 CBZ，OXC，PHT ESXGBP，TGB，PGB VPA，LTG*，TPM*，LEV，（FBM
11、），（？ZNS）（具有广泛抗癫癎谱的药物）,癫癎发作类型的AED治疗(zhlio)选择,第二十二页，共五十三页。,儿童癫癎治疗推荐(tujin)药物的比较 1,第二十三页，共五十三页。,儿童癫癎治疗推荐药物(yow)的比较2,第二十四页，共五十三页。,1.癫癎分类的利与弊2.目前推荐的诊断方案3.癫癎综合症诊断的步骤(bzhu)4.把我们已掌握的知识应用到 我们的临床实践中,癫癎发作到癫癎综合症诊断(zhndun)过程,第二十五页，共五十三页。,知晓AED对每个儿童癫癎综合征 或癫癎发作(fzu)类型的疗效对于 指导治疗选择至关重要,第二十六页，共五十三页。,二、利必通（拉莫三嗪）在儿科中应用
12、(yngyng)特点,第二十七页，共五十三页。,拉莫三嗪单药治疗(zhlio)儿童癫痫,Barron et al:PEDIATRIC NEUROLOGY 2（2000）Vol.23 No.2 160163,1995.41997.4回顾性研究年龄8.7岁（18个月20岁）随访期平均8.9月(424月),随访患者治疗时间至少6个月剂量范围：1.727mg/kgN=83 男36例 女47例发作类型分类：部分(b fen)性发作43例，全面性发作：32例，其他：8例,第二十八页，共五十三页。,拉莫三嗪治疗(zhlio)后疗效,36%,44%,75%,无发作(fzu)比例,Barron et al:PE
13、DIATRIC NEUROLOGY 2（2000）Vol.23 No.2 160163,LTG抗癫痫谱广，对部分性，全面性和不能分类的癫痫疗效都非常(fichng)显著LTG不良事件发生率低，病人耐受性高，同时可以改善认知和学习水平,77%,第二十九页，共五十三页。,Coppola G,Epilepsia,45(9):10491053,2004,选取病人，随机分为两组N=38（17男，21女）年龄313岁用药方法 LTG:每天1.0 mg/公斤体重，连续2周；此后，每5天一个疗程，每天增加1.0 mg/公斤体重，直至癫痫发作控制 VPA:起始(q sh)剂量10 mg/kg；此后，每天增加5
14、mg/kg，连续三天一年内，每月对病人进行检测,拉莫三嗪和丙戊酸作为一线药物治疗(zhlio)新发典型失神发作开放式、随机试验研究,第三十页，共五十三页。,随机，双盲安慰剂对照，26周N=201年龄：216（美国）,212（法国(f u)）发作类型：部分性发作发作情况：最近4周至少四次发作,Duchowny,Neurology Volume 8(1999)vol53(8),1724-1731,安慰剂对照拉莫三嗪添加(tin ji)治疗儿童部分性发作试验,第三十一页，共五十三页。,部分继发全身性发作(fzu)发作(fzu)频率比较,Duchowny,Neurology Volume 8(1999
15、)vol53(8),1724-1731,LTG治疗(zhlio)部分性发作，包括部分继发全身性发作疗效显著LTG安全性高，单药治疗，缓慢加量时，皮疹发生率与安慰剂相当,第三十二页，共五十三页。,拉莫三嗪治疗全身性发作(fzu)相关的Lennox-Gastaut综合症,Motte J,et al.NEJM.1997;337:1807-12.,双盲安慰剂对照(duzho)N=169 安慰剂组 90 人 拉莫三嗪组 79人 年龄范围：325岁 方法：4周单盲基线期，16周双盲期,第三十三页，共五十三页。,Motte J,et al.NEJM.1997;337:1807-12.,第三十四页，共五十三页
16、。,强直(qingzh)阵挛发作发作频率变化,跌倒发作(fzu)发作(fzu)频率变化,第三十五页，共五十三页。,5.Besag FMC,et al.Lamotrigine for the treatment of epilepsy in children.J Pediatrics.1995,127:991-7.,有175名患儿参加的利必通联合(linh)治疗的五项开放性试验的汇总数据表明，利必通对部分发作和全身性发作都有良好的疗效,706050403020100,n=95,n=89,n=30,n=26,n=36,所有发作 所有部分 全身性强直(qingzh)典型 非典型 肌阵挛 类型 发作 阵挛发作 失神发作 失神发作,发作减少50%的儿童患者(hunzh)比例(%),n=175,30,26,27,50,51,32,第三十六页，共五十三页。,利必通联合治疗(zhlio)难治性儿童癫痫,一项研究在28例难治性儿童癫痫患者中评估了联合应用(yngyng)丙戊酸钠常规剂量和拉莫三嗪(利必通平均剂量4.20.7ng/kg/d)的疗效和安全性。结果发现，在无临床显著差异的安全性前提下，有64.