1、前列腺癌的全雄阻断(z dun),昆明(kn mn)医学院附一院 曹宁生,第一页，共四十八页。,历史(lsh)回顾：,Pca的内分泌治疗不是一个新课题(kt)，追踪它的发展历史可到一个世纪以前：1893年 White提出睾丸切除治疗BpH，获得一定临床疗效。启示了前列腺的生长、发育、增生对雄激素的依赖。,第二页，共四十八页。,1941年 Huggins首先倡导睾丸切除治疗Pca明显改善患者一般情况，延缓病情(bngqng)进展，获诺贝尔奖。,第三页，共四十八页。,Charles Brenton Huggins,Endocrine-induced regression of cancersCon
2、clusions：Prostate cancers are hormone-dependent and these cells die when supporting hormones are eliminated,前列腺癌激素(j s)治疗的奠基人,第四页，共四十八页。,去势治疗前列腺癌的提出：切除睾丸或使用 己烯雌酚(DES)可以缓解前列腺癌患者症状，并且可以使血清酸性(sun xn)和碱性磷酸酶水平降低。,Huggins,Nobel Prize,第五页，共四十八页。,1971年 Schally 合成LHRH-A进行药物(yow)去势，减少体内睾酮再次获诺贝尔奖。,第六页，共四十八页。,两
3、次在Pca研究领域内获奖都是有关内分泌治疗(zhlio)，使内分泌治疗(zhlio)在Pca治疗领域内获得明确地位。,第七页，共四十八页。,近年来前列腺及其癌肿与性激素的关系在基础(jch)研究方面的不断深入，使内分泌治疗概念的基础(jch)理论、临床应用不断发展与完善，现已成为Pca治疗领域内一个不可缺少的重要内容。,第八页，共四十八页。,Pca是异质性很强的恶性肿瘤，有其独特的生物学行为特性，但本质上是性激素依赖肿瘤，前列腺细胞癌变后仍保留(boli)了原来的生物特性。,第九页，共四十八页。,内分泌治疗目的阻断雄激素对Pca的继续作用，造成(zo chn)癌细胞不利的生长环境，促进癌细胞凋
4、亡，控制病情进展，延长患者生命。,第十页，共四十八页。,雄激素阻断(z dun)的途径：,1、去除T的来源外科或药物去势2、抑制垂体释放黄体生成素（LH）如E2应用3、抑制类固醇的合成，使T生成受阻如氨基导眠能。4、阻断T对靶器官的效应作用。二十多年来上述原则未变，具体方法不断改进、发展，治疗(zhlio)方式日趋多样化,第十一页，共四十八页。,全雄阻断(z dun),第十二页，共四十八页。,前列腺所依赖(yli)的雄激素来源,肾上腺雄激素,外周细胞(xbo),脂肪(zhfng)肌肉,血液循环,肾上腺,LH,ACTH,LHRH,CRH,睾丸间质细胞,下丘脑,脑垂体,反馈调控,第十三页，共四十八
5、页。,抗雄激素药物(yow)的提出,能否(nn fu)应用某些拮抗剂阻断雄激素与受体的相互作用以抑制前列腺癌的生长,第十四页，共四十八页。,抗雄激素,第十五页，共四十八页。,抗雄激素,甾类：除与雄激素受体竞争性结合外，还在下丘脑及垂体(chut)水平分别抑制LHRH及LH释放，如甲羟孕酮、环丙氯地孕酮等，具有心血管毒性。非甾类：与雄激素受体竞争性结合，达到抑制雄激素的作用，如Fugerel(福至尔)、Nilutamide（尼鲁米特）、Bicalutamide（比卡鲁胺）等。,第十六页，共四十八页。,抗雄激素的化学(huxu)结构,比卡鲁胺,羟基(qingj)氟他胺,尼鲁米特(RU 23908)
6、,环丙孕酮(yn tn)醋酸酯,第十七页，共四十八页。,纯抗雄激素的作用(zuyng)机制,雄激素受体,纯抗雄激素,睾酮,双氢睾酮,1,500,5,竞争性抑制(yzh)，有受体结合活性为 1:5:500,第十八页，共四十八页。,血清(xuqng)睾酮血清双氢睾酮LH性冲动性功能乳房发育,非甾类升高(shn o)升高升高不变不变有,甾类降低(jingd)降低降低降低降低无,甾类vs.非甾类抗雄激素,第十九页，共四十八页。,纯抗雄激素的比较(bjio),氟他胺,尼鲁米特,比卡鲁胺,每日服用(f yn)一次乳房触痛 70乳房肿胀 55性欲维持 100,每日服用一次暗适应延迟(ynch)40酒精不耐受
7、 10恶心呕吐 6间质肺炎 3,每日服用3次乳房发育 61腹泻、腹痛 15罕见淤胆性肝炎,第二十页，共四十八页。,抗雄激素药物的出现使前列腺癌的激素治疗(zhlio)方式多元化,第二十一页，共四十八页。,激素(j s)治疗的可选方式,去势治疗（Castration）抗雄激素（Anti-androgen）全雄阻断（TAB）最大雄激素阻断（MAB）联合(linh)激素治疗（CAB）,第二十二页，共四十八页。,MAB或CAB机制(jzh),肾上腺产生的睾酮：510%睾丸产生睾酮：9095%LHRHa通过抑制垂体LH而抑制睾丸产生睾酮，手术去势直接去除(q ch)睾丸来源的雄激素，但均对肾上腺来源的睾
8、酮没有影响。抗雄药可阻断前列腺内睾酮产生的DHT的作用去势联合抗雄药使雄激素阻断更完全,第二十三页，共四十八页。,客观(kgun)依据,D2期前列腺癌单纯去势治疗的效果(xiogu)疾病进展：平均12-18月 存 活 率：平均23年部分切除睾丸的患者，前列腺中存在40浓度的DHT静脉注射以氚进行标记的肾上腺皮质激素，30分钟后在前列腺内检测到携带标记物的DHT,Ernstoff MS et al.Prostate cancer,1998Geller J et al.J Urol 1984,132:693Harper ME et al.J Endocrinol,1974,60:117,第二十四页
9、，共四十八页。,CAB治疗(zhlio)后DHT的清除,前列腺内DHT,nd,Labrie et al,Antiandrogens in Prostate Cancer 1996;ESO Monograph,Springer:63,去势(q sh)前,去势(q sh)后,联合治疗,nd=检测不到,第二十五页，共四十八页。,IPCSG:研究(ynji)设计,晚期(wnq)前列腺癌(M0,M1)(n=586),随机(su j)分组,戈舍瑞林3.6 mg(n=293),戈舍瑞林3.6 mg+氟他胺(n=293),Tyrrell et al.Eur Urol.2000 Feb;37(2):205-11
10、,第二十六页，共四十八页。,IPCSG:总生存率,戈舍瑞林 3.6 mg+氟他胺(n=293),戈舍瑞林3.6 mg(n=293),0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,0,20,40,60,80,100,时间(shjin)(年),生存(shngcn)病例%,p=0.172,30,50,70,90,10,无明显(mngxin)差异,Tyrrell et al.Eur Urol.2000 Feb;37(2):205-11,第二十七页，共四十八页。,EORTC 30853 试验(shyn):研究设计,已转移(zhuny)(M1)前列腺癌,随机(su j)分组,戈舍瑞林3.6 mg+氟
11、他胺(n=155),双侧睾丸切除术(n=155),Denis et al.Eur Urol.1998;33(2):144-51,第二十八页，共四十八页。,EORTC 30853:总生存率,0,2,4,6,8,10,0,20,40,60,80,100,戈舍瑞林+氟他胺(n=155),睾丸(o wn)切除术(n=155),时间(shjin)(年),生存(shngcn)病例%,70,50,30,10,90,有明显差异,Denis et al.Eur Urol.1998;33(2):144-51,第二十九页，共四十八页。,许多研究比较了前列腺癌的全雄阻断与单纯(dnchn)去势，但是得出的结论仍存在争
12、议。,第三十页，共四十八页。,全雄阻断vs单纯去势(q sh)（无显著差别）,第三十一页，共四十八页。,全雄阻断vs单纯(dnchn)去势（有显著差别）,第三十二页，共四十八页。,将一段时期内的一些设计和目的类似的随机、对照性的临床试验结果组合成一组大样本进行(jnxng)综合分析，其结果也是可信的。,META-ANALYSIS,第三十三页，共四十八页。,PCTCG(荟萃(hucu)分析),Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer:an overview of the randomised trials.Prostate Can
13、cer Trialists Collaborative Group*(前列腺癌临床试验合作(hzu)组)Lancet 355(9214):1491-1498,2000,第三十四页，共四十八页。,入选(rxun)标准,1991年前开始的临床随机对照试验随访时间至少大于1年最终选出27项试验资料进行(jnxng)分析样本总量8275例，半数患者70岁随访时间平均5年,第三十五页，共四十八页。,抗雄药物(yow)的选择,尼鲁米特：1688例（20）氟他胺：4803例（57）醋酸(c sun)环丙孕酮：1784例（21）N/A：183例（2）,第三十六页，共四十八页。,分析(fnx)结果（1）,593
14、2例已死亡（72）80患者(hunzh)死于前列腺癌 5年存活率 MAB：25.4 去势：23.6,无统计学差异(chy),第三十七页，共四十八页。,分析(fnx)结果（2）,使用(shyng)CPA患者5年存活率 MAB：15.4 去势：18.1,有统计学意义(yy)p=0.04,使用非甾类抗雄药物者 MAB：27.6 去势：24.7,有统计学意义p=0.005,CPA:醋酸环丙孕酮,第三十八页，共四十八页。,结论(jiln),晚期前列腺癌患者使用MAB治疗，5年存活率较单独去势治疗提高23(可信区间05)。MAB方案中如选择非甾类抗雄药物（氟他胺、尼鲁米特），则与单独去势治疗组的5年存活率
15、产生统计学意义的差别（轻度的优势）。但是(dnsh)，临床应用过程中尚需考虑治疗费用、副作用、生活质量等因素。,第三十九页，共四十八页。,应该(ynggi)如何选择抗雄药物,第四十页，共四十八页。,Clinical benefits of bicalutamide compared with flutamide in combined androgen blockade for patients with advanced prostatic carcinoma:final report of a double-blind,randomized,multicenter trial.Casode
16、x Combination Study Group.,CCSG 临床试验,试验(shyn)目的：比较进展性前列腺癌患者全雄阻断中bicalutamide和flutamide的疗效差异,Schellhammer.Urology.1997 Sep;50(3):330-6,第四十一页，共四十八页。,Schellhammer.Urology.1997 Sep;50(3):330-6,试验(shyn)设计,进展(jnzhn)期前列腺癌(n=813),随机(su j)分组,LHRH-A+比卡鲁胺50mg,LHRH-A+氟他胺250mg（3/日）,第四十二页，共四十八页。,试验(shyn)结果,180周,148周,flutamideLHRH-A,bicalutamide LHRH-A,目前唯一一项比较非甾体类抗雄药物参与联合(linh)抗雄治疗的临床试验,无明显(mngxin)统计学差异,平均存活时间,第四十三页，共四十八页。,目前尚无资料(zlio)表明在全雄阻断中bicalutamide 和flutamide对于延长患者生存时间存在显著的差异，期待更深入的研究探讨。,结 论,第四十四页，共四十八