1、从ATTENTION研究(ynji)看非甾体类抗炎药的安全性,安徽省立医院风湿(fn sh)免疫科厉小梅2015年07月18日,第一页，共五十页。,NSAID的百年(binin)发展,非甾体抗炎药（NSAIDs）的发展(fzhn)简史,1860年,Rev.Edmond Stone观察到柳树皮有明显(mngxin)止痛效果,水杨酸合成,1863年,1899年,1960年,阿司匹林上市,上百种的NSAIDs逐步发展和上市,1971年,1991-1995年,2002年,环氧化酶两种异构体COX-1和COX-2的发现和COX概念形成,发现COX-3,John Vane 提出NSAIDs作用机理：抑制前
2、列腺素合成酶的学说,第二页，共五十页。,抗风湿,NSAID,镇痛(zhn tn),退热(tu r),抗血小板聚集(jj),老年痴呆病,抑制肿瘤,NSAID的适应证,第三页，共五十页。,NSAIDs类药物抗炎镇痛 临床(ln chun)应用广泛,1.杨世杰.药理学.人民卫生出版社.2001.,1,镇痛(zhn tn)但无抗炎作用,镇痛(zhn tn)但无抗炎作用,抗炎+镇痛,NSAIDs(除对乙酰氨基酚),对乙酰氨基酚,麻醉性镇痛剂,强阿片类,弱阿片类,第四页，共五十页。,NSAIDs类药物的疗效(lioxio)已被全球认可,NSAIDs世界范围使用最广泛的一类处方药美国(mi u)：1700万
3、人日常用药；7300万张处方/年英国：2300万张处方/年,1200万张用于60岁者英国、澳大利亚：20%的住院病人用NSAIDs 3000万人/天，60岁占 40%5亿/年,第五页，共五十页。,非选择性NSAIDs消化道损害(snhi)特点：1早 2高 3危害,3,1.Simon LS,et al.Arthritis Rheum.1998;41:1591-1602.2.Gastroenterology.2005 May;128(5):1172-8,2,上消化道损害，短期服用(f yn)即可发生,下消化道损害(snhi)，不但发生早，而且更具有普遍性,第六页，共五十页。,非选择性NSAIDs消
4、化道损害(snhi)特点：1早 2高 3危害,1.Singh and Rosen Ramey.J Rheumatol Suppl.1998;51:8-16.2.Tramr MR et al.Pain.2000;85:169-182.3.Singh G,et al.The Journal Rheumatology 1999;Vol 26(56):18-24,第七页，共五十页。,1.Tramr MR et al.Pain.2000;85:169-182.,服用2月以上(yshng)非选择性NSAIDs即会导致严重后果,第八页，共五十页。,胃肠道损伤是伴随(bn su)非选择性NSAIDs的百年难题
5、,1.Neal M.Davies,et al.J Pharm Pharmaceut Sci.2000;3(1):137-155.2.Thomas J.Schnitzer,et al.Journal of Pain and Symptom Management.2002;23(4s):S24-S30.3.Angel Lanas,et al.Ann Rheum Dis.2010;69:1453-1458.,第九页，共五十页。,2010年LOGICA研究(ynji)简介,LOGICA研究对3293名需要使用NSAIDs治疗(zhlio)的骨关节炎患者进行胃肠道风险评估，将NSAIDs相关的胃肠道风险
6、分为3级,胃肠道风险分级：高风险：有胃肠道出血史、使用抗凝剂或存在(cnzi)3种右表中的危险因素中等风险：具备右表中任何1项危险因素低风险：不具备右表中任何危险因素,Angel Lanas,et al.Ann Rheum Dis 2010;69:1453-1458.,*高剂量NSAID：NSAID用于治疗关节炎患者疼痛的最大推荐剂量，如双氯芬酸150 mg/d，醋氯芬酸100 mg/d；美洛昔康15 mg/d；奈普生1000 mg/d；吡罗昔康20 mg/d；布洛芬1800 mg/d*使用2种NSAIDs：可包括低剂量阿司匹林 抗凝剂：华法林或双香豆素,第十页，共五十页。,2010年LOGI
7、CA研究(ynji)结果,N=3293,需要使用NSAIDs治疗(zhlio)的患者中，超过86%的患者是胃肠道高危风险人群,Angel Lanas,et al.Ann Rheum Dis 2010;69:1453-1458.,86.6%,第十一页，共五十页。,国内首个关于(guny)RA/OA患者GI高危因素全国多中心横断面非干预调研,第十二页，共五十页。,调研(dio yn)背景及目的,调研背景NSAIDs是关节炎患者最常应用的一类药物关节炎合并胃肠道(GI)高危因素的患者，GI风险(fngxin)最高可达正常人群的13.5倍目前中国关节炎患者合并GI高危因素的调查尚少调研目的调查国内处方
8、NSAIDs关节炎患者GI危险因素发生情况调查国内关节炎患者对于服用NSAIDs的GI危险因素认知调查国内处方NSAIDs的关节炎患者的心血管风险情况,第十三页，共五十页。,调研(dio yn)概况,ATTENTION项目是由中国医师协会发起全国多中心横断面非干预(gny)现场问卷调查研究,全国25家医院风湿(fn sh)免疫科医生参与,通过调研4400例RA/OA患者年龄大于18岁确诊为OA或RA的患者有至少6个月的OA或RA病史有使用NSAIDs药物的指征患者本人同意参加问卷调查,第十四页，共五十页。,常见胃肠道及心血管不良(bling)事件危险因素,*包括急性心肌梗死(xn j n s)
9、、心绞痛、急发症状,第十五页，共五十页。,疾病(jbng)分布,第十六页，共五十页。,关节炎患者胃肠道危险因素分布(fnb)情况,N=4165,患者比例(%),第十七页，共五十页。,不同(b tn)疾病患者胃肠道危险因素分布情况,N=4165,注：因为OA合并(hbng)RA患者130人，所以总数大于4165,患者(hunzh)比例(%),服用NSAIDs、高龄、吸烟、使用低剂量阿司匹林是OA、RA患者共有的高危因素,第十八页，共五十页。,国内近一半的关节炎患者不知晓胃肠道高危险因素的存在(cnzi)和危害,N=4165,患者(hunzh)比例(%),第十九页，共五十页。,最常见的五大(w d
10、)胃肠高危因素患者认知率较低,患者(hunzh)比例(%),N=4165,第二十页，共五十页。,关节炎患者CV风险(fngxin)分布情况,N=4165,患者比例(%),第二十一页，共五十页。,总 结,88.5%的关节炎患者合并有1个以上的危险因素11.55%的患者没有(mi yu)危险因素24.54%的患者有1个危险因素28.52%的患者有2个危险因素35.39%的患者有3个以上的危险因素关节炎患者合并最多的GI危险因素NSAIDs用药史(63.29%)吸烟(40.43%)高龄(31.14.%)应用糖皮质激素(28.26%)使用低剂量阿司匹林(14.57%),ATTENTION研究(ynji
11、)显示：,第二十二页，共五十页。,关节炎患者胃肠道危险(wixin)因素认知情况(不知晓率%)抗凝药(83.70%)糖皮质激素(74.34%)吸烟(74.26%)使用低剂量阿司匹林(69.88%)NSAIDs用药史(63.45%)幽门螺旋杆菌感染(58.91%)消化道出血穿孔史(57.83%)高龄(56.55%)消化道溃疡史(49.81%)酗酒(40.53%),第二十三页，共五十页。,研究表明：具有胃肠道危险因素(yn s)人群发生胃肠道风险可高达正常人群的13.5倍！,Garca Rodrguez LA,et al.Lancet 1994;343(8900):769-72.,第二十四页，共五
12、十页。,Garca Rodrguez LA,et al.Lancet 1994;343(8900):769-72.2.耿贯一等(y dn)，流行病学第四版，1997:56.3.Rodrguez LAG,et al.Arthritis Res 2001;3(2):98-101.4.Bardou M,et al.Joint Bone Spine 2010;77(1):6-12.,使用NSAIDs前应先评估(pn)胃肠道风险,GI：gastrointestinal，胃肠道*使用(shyng)NSAIDs：150天内单次或多次使用NSAIDs*使用低剂量阿司匹林：30天内使用，剂量为75mg/d,第二
13、十五页，共五十页。,胃肠道危险因素(yn s)高龄,高龄(年龄60岁)是发生NSAIDs相关上胃肠道出血及穿孔事件的独立危险因素1一项在英国进行的对1475例上消化道出血、穿孔的病人的研究显示，与60岁人群(rnqn)相比，高龄增加患者服用非选择性NSAIDs的上胃肠道出血、穿孔风险，可达13.2倍1。,Garcia Rodriguez LA,et al.Lance t.19 94;26(343):769-772.,第二十六页，共五十页。,胃肠道危险因素(yn s)长期使用NSAIDs,NSAID可对胃黏膜造成损害，是唯一确定的消化性溃疡致病因子1。美国的报道显示，每年(minin)因NSAI
14、Ds引起消化道溃疡而住院的患者约107000人，其中死亡16000人2。研究显示：150天内单次或多次使用NSAIDs的患者发生胃肠道风险较未使用者增加4.7倍3。NSAIDs导致的胃肠道并发症具有发生早4、发生率高5、隐匿性强5、危害严重7的特点。,李国庆.现代诊断与治疗(zhlio).2005;16(6):378-379.蒋宗滨.中国疼痛医学杂志.2006;12(4):241-243.Garcia Rodriguez LA,et al.Lance t.19 94;26(343):769-772.Baskin WN,et a l.Ann Intern Med.1976;85(3):299-3
15、03.L anze FL,et al.Aliment Pharmacol Ther.1999;13(6):761-7.S in g h,et al.Arch Intern Med.1996;156:1530-1536.S in g h G,et al.The Journal Rheumatology.1999;26(56):18-24.,第二十七页，共五十页。,胃肠道危险(wixin)因素使用糖皮质激素,使用糖皮质激素的患者发生胃肠道风险(fngxin)是正常人群的8.5倍。,Garcia Rodriguez LA,et al.Arthritis Res.2001;3(2):98-101.,第
16、二十八页，共五十页。,胃肠道危险因素(yn s)使用低剂量阿司匹林,美国有58%的老年人服用阿司匹林以预防心血管疾病，其应用呈持续上升趋势(qsh)1-2。使用低剂量阿司匹林导致的胃肠道风险是未使用者的2倍3。,1.吴小艳.药物(yow)不良反应杂志.2010;12(2):149.2.Herlitz J,et al.Am J Cardiovasc Drugs.2010;10(2):125-141.3.Garcia Rodriguez LA,et al.Arthritis Res.2001;3(2):98-101.,第二十九页，共五十页。,NSAIDs相关(xinggun)的上/下胃肠道损伤,图片来自C-GIVE病例收集(shuj)项目,第三十页，共五十页。,服用(f yn)阿司匹林16分钟和30分钟后的胃粘膜变化,图示服用阿司匹林16分钟和30分钟后胃粘膜的变化，可以明显看到正常光滑完整(wnzhng)的胃粘膜小凹之间出现了凹凸不平的蜂巢状损伤，以及粘膜表面的空心状改变,Baskin WN,et al.Annals of Internal Medicine,1976;85:299-30