1、作用于呼吸系统(h x x tn)的药物包括镇咳药、祛痰药、平喘药第一节 平喘药（antiasthmatic drugs）,第一页，共四十一页。,一、哮喘(xiochun)的定义 哮喘是一个由多种细胞和细胞成分发挥重 要作用的慢性气道炎症性疾病。这种炎症引起患 者反复发作的喘鸣、气短、胸闷和咳嗽等症状，以夜晚和早晨症状最严重；常伴有程度不等的 可逆性气道阻塞；也引起患者支气管对多种刺 激的反应性增高。,第二页，共四十一页。,二、病因 触发哮喘(xiochun)的因素是多源性的(表 1)明显的遗传倾向：多基因遗传；单卵双胎儿同时发病机率 50%.,第三页，共四十一页。,三、病理生理 1.支气管高
2、反应性(Bronchial hyperresponsiveness，BHR)确诊哮喘的金标准(Hallmark).与气道 炎症、上皮纤维化和重构(remodeling)有关。2.气道内膜组织学变化(图1)明显气道炎症，广泛上皮损伤，尸检双肺呈高 度膨胀状态(zhungti)(黏液栓子阻塞，空气滞留肺泡).典型病理：气道平滑肌明显肥厚和增生；气道壁增厚伴渗出性炎症反应，上皮细胞脱落 和水肿；黏液腺肥大并呈高分泌状态；气道重构：上皮纤维化，杯状细胞/纤毛细胞比增加。气道阻塞代表不可逆过程。,第四页，共四十一页。,第五页，共四十一页。,四、哮喘的临床分类(fn li)1.慢性哮喘(chronic a
3、sthma)2.急性严重哮喘(acute severe asthma)为哮喘渐进性发展期的急性发作。症状严重，对一般支扩药反应差。,第六页，共四十一页。,3.变应原哮喘(allergic asthma)儿童比例高，成人(35%-55%).突发性哮喘(immediate asthma reaction,IAR),一般在接触抗原后肺功能(gngnng)急剧下降，在 10-20 min内达最大，60-120min 内自发 恢复，症状易为吸入 2-R 激动剂控制。个别为 4h 后反应，持续 24h,称迟发性哮 喘(late asthma reaction,LAR);任何支扩 药给予均不能阻止，但糖皮质
4、激素阻止。,第七页，共四十一页。,4.运动诱导的哮喘(exercise-induced asthma)约 70-90%哮喘病人运动后诱发支气 管痉挛(jn lun)。多在干冷气候下发生。5.夜间哮喘(nocturnal asthma)睡眠时发作或症状加重。可能与肾上 腺皮质激素分泌处于周期低谷有关，致 TLC 释放致炎细胞因子有关。,第八页，共四十一页。,【哮喘预防】一级预防 消除诱因 二级预防 无症状或轻时及早诊断治疗(zhlio)预防进一步发展 三级预防 发作时积极治疗 防止病情恶化或 发展为慢性、慢阻肺、肺心病等,第九页，共四十一页。,【治疗】急性发作(fzu)期治疗长期预防性治疗 吸入
5、型皮质激素（布地萘德气雾剂等）最有效 吸入型色甘酸钠、缓释茶碱等【平喘药类型】1.抗炎平喘药（糖皮质激素类、PDE-4抑制剂）2.支气管扩张药（肾上腺素受体激动药、茶碱类药、M胆碱受体阻断药）3.抗过敏平喘药,第十页，共四十一页。,一、抗炎平喘药 糖皮质激素类药物【平喘原理】非特异性抗炎和抗过敏作用。1.2-R 数目和改善其对激动剂的敏感性；黏液产生和高分泌状态；2.在各个水平(shupng)抑制炎症反应；3.抑制气道高反应性,第十一页，共四十一页。,【类型】全身用糖皮质激素：可的松、泼尼松、地塞米松(d si m sn)不良反应短期大剂量少，长期多且重。吸入用糖皮质激素：倍氯米松、布的松 可
6、避免全身不良反应，起效慢。,第十二页，共四十一页。,【临床应用】急性严重哮喘或哮喘持续状态，采用 大剂量全身给药(口服或注射),合并多次吸入 2 激动剂治疗(zhlio)。各药比较如表。对支气管扩张药无效的严重哮喘推荐 iv gtt 糖皮质激素(如强的松2mg/kg/d,分 2 次使用，3-10d).长期使用，应选择最小有效量，1 日 1 次，3-5PM 给予，可获最大效应。,第十三页，共四十一页。,糖皮质激素吸入制剂是目前治疗慢性持续哮喘的首选制剂(表7).一般吸入 2-4 次/日，开始(kish)用量宜大，控症后逐步减量。,第十四页，共四十一页。,PDE-4抑制剂罗氟司特抑制PDE-4炎症
7、细胞内cAMP:1.抑制炎症细胞聚集(jj)和活化2.扩张气道平滑肌3.缓解气道重塑应用1.反复发作加重的成人COPD2.慢性喘息性支气管炎和COPD伴喘息者3.轻、中度哮喘,第十五页，共四十一页。,二、支气管扩张药（一）肾上腺素受体激动剂2-R 激动剂为最有效(yuxio)的支气管扩张药。【平喘原理】激动2受体，激活腺苷酸环化酶，cAMP松弛支气管平滑肌，稳定肥大细胞膜。,【应用】控制(kngzh)哮喘急性发作、喘息性支气管炎及伴有支气管痉挛的呼吸道疾病。,第十六页，共四十一页。,ATP,腺苷酸环化酶,cAMP,5-AMP,磷酸二酯酶,支气管平滑肌舒张(shzhng),抑制肥大细胞释放(sh
8、fng)组胺、白三烯等炎症介质,2受体激动剂,茶碱(ch jin)类,（+）,（）,第十七页，共四十一页。,1.非选择性受体激动剂 肾上腺素 麻黄碱 异丙肾上腺素,对1和2受体缺乏选择性，易发生(fshng)心脏兴奋不良反应。,2.选择性2受体激动剂 沙丁胺醇（salbutamol,舒喘灵）：气雾吸入，5min起效，维持(wich)3-4h 急性发作的治疗 缓释或控释剂夜间发作克伦特罗(clenbuterol)：口服、吸入，作用4-6h。特布他林(terbutaline,博利康尼）):可静脉给药，作用4-6h.,第十八页，共四十一页。,福莫特罗（formoterol）和沙美特罗：作用时间长（1
9、2h），作用强，兼抗炎作用 慢性哮喘、慢阻肺。尤其夜间发作【临床应用】短效吸入制剂(zhj)宜用于急性控症，用大剂量；在开始 1-2 h,每 20 min 喷一次，后调整。长效吸入剂适合于夜间哮喘或慢性哮喘；也可用缓释剂代替。【不良反应】心脏反应、肌肉震颤、代谢紊乱、血钾降低、久用有耐受性。,第十九页，共四十一页。,主要缺点 不降低 BHR,缺乏显著抗炎作用，心脏兴奋、长期使用 2-R 数目下调和亲和力下降。(二)茶碱（theophylline）难溶于水，药用其复盐(f yn)，如氨茶碱、胆茶碱等。【特点】1.口服或注射均有效，但刺激性大。2.松弛支气管平滑肌，用于急性、慢性支气管哮喘。,第二
10、十页，共四十一页。,3.兴奋CNS和心肌，也松弛胆道平滑肌和外周血管，iv可致心律失常、血压下降、兴奋不安甚至惊厥(jngju)。4.有一定利尿作用。【平喘原理】尚未完全确立。1.阻断腺苷受体2.高浓度抑制磷酸二酯酶（非选择性）（气道平滑肌 PDE,而在炎症细胞为 PDE）3.促进内源性儿茶酚胺释放 4.抗炎、免疫调节作用：低于能扩张支气管的浓度抑制抗原引起的迟发性哮喘反应。,第二十一页，共四十一页。,5.增加膈肌收缩力并促进支气管纤毛运动【临床应用】急、慢性哮喘；慢阻肺、心源性哮喘辅助(fzh)治疗、中枢性睡眠呼吸暂停综合征。急性严重哮喘不推荐用。喷雾给药无效，长期给药用于慢性哮喘治疗，可减
11、少 2激动剂及皮质激素用量。缓释剂可用于夜间哮喘预防。,第二十二页，共四十一页。,【不良反应】安全范围小；有效血药浓度为 5-15g/ml,15-20g/ml 不良反应发生率为 18%。1.胃肠道反应2.中枢兴奋3.急性毒性：iv浓度(nngd)过高或速度过快发生,第二十三页，共四十一页。,（三）M胆碱受体阻断药(M-R blockers)异丙托溴胺(ipratropium bromide)【平喘特点】拮抗(ji kn)Ach对支气管平滑肌的收缩作用（仅对受胆碱能介导的支气管收缩有拮抗作用），平喘作用有限，远不如 2 激动剂。,第二十四页，共四十一页。,【临床应用】异丙托溴胺气雾剂，局部作用(
12、zuyng)起效比2激动剂慢，但作用时间长(4-8h).用于慢性哮喘长期控症。对急性哮喘发作，2 激动剂控症不能耐受者或不理想时作为辅助治疗药。注意这类药使用后可能出现痰液粘稠。,第二十五页，共四十一页。,（四）白三烯修饰物(leukotriene modifiers)zafirlukast(扎鲁司特)、montelukant(孟鲁司特)和 zileuton(齐留通).前两者为 LTs-R 拮抗剂，后者为 5-脂氧酶抑制剂。药理作用:降低 LTs 促炎症作用，包括降低微血管痛透性和气道水肿，抑制(yzh)变应原、运动、阿司匹林及干冷空气诱导的支气管收缩。,第二十六页，共四十一页。,【临床应用】
13、不能完全缓解各种原因引起的支气管痉挛,也不能改善BHR,临床应用经验(jngyn)有限。可作为低剂量吸入糖皮质激素的替代品用于轻度持续哮喘病人。也可作为吸入糖皮质激素治疗严重哮喘的辅助治疗药。不良反应：个别病人可能有肝脏毒性，扎鲁司特与华法令相互作用，致凝血酶原时间延长；齐留通与茶碱合用，茶碱量应减少 50%.,第二十七页，共四十一页。,三、抗过敏平喘药 色甘酸钠和萘多罗米钠(Cromolyn sodium and Nedocromil sodium)后者效价强度是前者 5 倍。吸入给药。无支气管平滑肌松弛作用，但能预防(yfng)变应原诱导的 EAR、运动促发的哮喘，抑制 BHR。机制1.稳
14、定肥大细胞膜：抑制肥大细胞脱颗粒释放过敏和致炎物质。2.抑制呼吸道感觉神经末梢功能与气道神经源性炎症3.阻断炎症细胞介导的反应,第二十八页，共四十一页。,【临床应用】适用于预防任何病因的儿童和 成人轻度持久性哮喘；特别对预防季节性变应原性哮喘有效。NAEPP提议，两药对儿童哮喘可作为首选预防药。由于两药作用直接与其在肺中的存积度有关(yugun)，因此使用前，先短期使用糖皮质激素和 2 激动剂，以保证气道畅通。开始，用药 4 次/天；大多1-2w 症状改 善后，用药可 2 次/天。,第二十九页，共四十一页。,四、其他“治疗哮喘”药物 A:抗组织胺药 酮替芬（兼有强大的H1（-）、预防和逆转2受
15、体下调防治轻、中度哮喘）B:大环内酯抗生素:多数研究认为竹桃霉素和 红霉素能抑制 NC 激活和趋化，降低哮喘 BHR,减少(jinsho)激素用量。C:具有免疫调节作用的药物:氨甲蝶呤、羟喹、环孢素、秋水仙碱、氨苯砜、-球蛋白等。D:硫酸镁:iv 对 2 激动剂反应一般的急性哮 喘病人。E:祛痰药:黏痰溶解剂对重危病人，有助于 排出黏液栓子。,第三十页，共四十一页。,五、正在研究(ynji)的其他药物 A:专一细胞因子和细胞间黏附 分子(ICAM-1)的单克隆抗体；B:PAF 和神经激肽拮抗剂。,第三十一页，共四十一页。,肾上腺素受体激动(jdng)药,肾上腺皮质激素,腺苷酸环化酶,ATP,c
16、AMP,磷酸二酯酶,GTP,cGMP,鸟苷酸环化酶,M受体阻断(z dun)药,5-AMP,磷酸二酯酶抑制剂,+,_,_,各类平喘药作用(zuyng)机理示意图,+,肥大细胞,组胺,膜稳定剂,平滑肌,痉挛,舒张,_,_,第三十二页，共四十一页。,本章小结目的要求：1.掌握以沙丁胺醇为代表的选择性2受体激动剂和肾上腺皮质激素的平喘作用原理、临床应用和主要(zhyo)不良反应。2.熟悉茶碱、异丙阿托品和色甘酸钠的平喘特点和应用。,第三十三页，共四十一页。,第三十四页，共四十一页。,第三十五页，共四十一页。,哮喘(xiochun)发病机制示意图,炎症(ynzhng)细胞、炎症介质、细胞因子的相互作用,遗传(ychun)因素,环境因素,神经调节失衡以及气道平滑肌功能异常,气道炎症,气道高反应性,支气管哮喘,平滑肌痉挛,第三十六页，共四十一页。,胃肠道反应心律失常(xn l sh chn)中枢神经兴奋多尿,安全(nqun)范围小,不良反应,第三十七页，共四十一页。,Table 1 The factors that trigger asthmaRespiratory infections Resp