1、XDR共识(n sh)指导临床实践,第一页，共四十页。,临床面临问题(wnt)1、革兰阴性菌占临床分离的近3/4-“阴盛阳衰”,2,革兰阴性菌73（61709/84572）,革兰阳性菌27（22863/84572）,胡付品,中国(zhn u)感染与化疗杂志 2014;14(5):,CHINET 2013,临床分离菌中革兰阴性杆菌(gnjn)所占比例（%）,第二页，共四十页。,3,中国碳青霉烯类耐药克雷伯菌属（CRE）显著(xinzh)上升趋势,CHINET Data,临床面临(minlng)问题2、革兰阴性菌耐药性严重,第三页，共四十页。,4,不动杆菌属对多数(dush)抗菌药的耐药率50%,
2、CHINET 2009-2012,临床(ln chun)面临问题2、革兰阴性菌耐药性严重,第四页，共四十页。,耐药革兰阴性菌对临床造成(zo chn)严重威胁CRE被列为“紧急威胁”MDRAB、MDRPA“严重威胁”,5,第五页，共四十页。,临床面临问题(wnt)3、XDR治疗棘手，甚至束手无策,XDR细菌感染率和死亡率逐年增加，已成为当前细菌感染领域最为棘手的问题XDR感染的诊治国内外尚缺乏大型临床研究数据的支持临床医生对XDR感染的诊断、治疗和预防控制存在诸多困惑国际上也几乎没有专门针对(zhndu)XDR治疗策略的共识和指南,制定XDR共识(n sh)的目的：为临床XDR感染的诊治、防控
3、提供技术支持,第六页，共四十页。,XDR致病菌的定义(dngy),MDR（multidrug resistance，多重耐药）对3类抗菌药物(yow)耐药XDR（extensive drug resistance，广泛耐药）对除1或2种（粘菌素或替加环素）外的所有抗菌药物耐药PDR（pandrug resistance，泛耐药）对所有抗生素耐药,Falagas ME et al.Clin Infect Dis 2008;41:848-54.,主要(zhyo)指革兰阴性菌,第七页，共四十页。,治疗(zhlio)原则,XDR-GNB感染的抗菌治疗(zhlio)原则,根据MIC值选择(xunz)药物
4、,早期联合用药,PK/PD指导合理用药,第八页，共四十页。,为使抗菌药物联合时在体内达到满意的协同(xitng)作用，用于治疗的药物最好具备下列条件：,1,2,3,4,联合应用(yngyng)的两者中至少一种对病原微生物具较好的抗菌活性,高度耐药的抗菌药不应该(ynggi)用于联合,病原菌对两者无交叉耐药性，体外试验呈协同或累加作用,两者具相似的药代动力学特性，包括吸收、分布、排泄等，以利于两者在体内发挥协同作用,汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版：111-114,联合用药时抗菌药物应具备的条件,第九页，共四十页。,多粘菌素,分为多粘菌素B及多粘菌素E（colistin
5、 黏菌素），临床应用的多为多粘菌素E。多粘菌素对各类临床高度耐药革兰阴性菌具良好体外抗菌活性，因为近年来细菌耐药率上升迅速，多粘菌素的临床应用在国际上又受到重视，主要用于各类XDR革兰阴性菌如XDRAB、CRE感染的治疗。该类药物存在明显异质性耐药，常需联合应用其他抗菌药物，不推荐单独应用。该类药物的肾毒性及神经系统不良反应发生率高，对于老年人、肾功能下降等患者特别需要(xyo)注意肾功能的监测。国际上推荐的剂量为多粘菌素E每天2.5mg/kg5mg/kg或每天200万U400万U（100万U相当于多粘菌素E甲磺酸盐80mg），分24次静滴。常与碳青霉烯类、替加环素、磷霉素等合用。目前国内暂无
6、多粘菌素供应，临床应用经验少。,第十页，共四十页。,11,为何粘菌素单药治疗(zhlio)临床疗效不佳？,粘菌素治疗(zhlio)258例MDR和XDR革兰阴性菌感染的回顾性分析,1.多变量(binling)分析：每日更高剂量粘菌素可增加生存率(P=0.009),2.单变量分析死亡率：,Falagas ME,et al.IJAA 2010;35:194.,多粘菌素问题1、剂量问题：多大剂量合适？,第十一页，共四十页。,12,粘菌素异质性耐药和鲍曼不动杆菌耐药率全球(qunqi)报告,J Antimicrob Chemother 2012;67:16071615,异质性耐药率为19100%耐药率
7、为046%,问题(wnt)2、异质性耐药问题,第十二页，共四十页。,舒巴坦及含舒巴坦的合剂(h j),因内酰胺酶抑制剂舒巴坦对不动杆菌属具抗菌作用，故舒巴坦合剂对不动杆菌具良好的抗菌活性，国际上常使用氨苄西林/舒巴坦，国内多使用头孢哌酮/舒巴坦治疗多重耐药鲍曼不动杆菌感染。通常舒巴坦的剂量不超过4.0g/天，对CRAB感染国际上推荐可增加至6.0g/天，甚至(shnzh)8.0g/天。肾功能减退患者，需调整给药剂量。头孢哌酮/舒巴坦治疗CRAB感染常与替加环素、米诺环素、碳青霉烯类或氨基糖苷类等药物联合用药。常用剂量为3.0g（头孢哌酮2.0g舒巴坦1.0g）q8h或q6h，静脉滴注。氨苄西林
8、/舒巴坦敏感率低于头孢哌酮/舒巴坦，国内应用少。,第十三页，共四十页。,碳青霉烯类,近年来鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类抗生素耐药率上升迅速，我国的耐药率约60；肺炎克雷伯菌对其耐药率约10%。通常(tngchng)碳青霉烯类不单独用于XDR革兰阴性菌感染的治疗。有研究提示碳青霉烯类可用于MIC4 mg/L的碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌感染，需大剂量给药（如美罗培南2g q8h）、延长静脉滴注时间至23 h。常用的品种美罗培南及亚胺培南，常与多粘菌素类、替加环素、磷霉素等联合应用。PK/PD研究显示，对于一些敏感性下降的菌株（MIC 416mg/L），延长碳青霉烯类抗生素的静脉滴注时间如每次静滴时间延
9、长至3h，可使血药浓度高于MIC的时间（TMIC）延长，部分感染病例有效，但目前尚缺乏大规模临床研究。,第十四页，共四十页。,15,15项研究(ynji)中50例碳青霉烯类单药治疗的CPE感染结果,碳青霉烯类MIC(ug/ml),例数,治疗(zhlio)成功例数,治疗(zhlio)失败例数,治疗失败率(%),总数,小计,b P=0.02,OR=7.5,95%置信区间=1.32-42.52.,碳青霉烯类可否用于CRE的治疗？,不同MIC水平的CRE对碳青酶烯类的疗效不同,Tzouvelekis LS,Clin Microbiol Rev 2012,25:682,第十五页，共四十页。,16,碳青霉
10、烯类不单用治疗MIC4mg/L菌株的感染，4 mg/L菌株尽量避免单用 碳青霉烯类治疗CRE应注意(zh y)以下几点：碳青霉烯类 MIC 8mg/L）与其他抗菌药联合如多粘菌素、替加环素、氨基糖苷类大剂量、延长输注时间（34小时）,Daikos 17:1135.,碳青霉烯类可用于CRE的治疗(zhlio)，但是带“尾巴”,第十六页，共四十页。,CR-KPN的亚胺培南MIC分布(fnb)(n=8490),2013年卫生部耐药网数据(shj),第十七页，共四十页。,亚胺培南联合(linh)舒巴坦对产OXA-23酶CRAB无协同作用,Southeast Asian J Trop Med Publi
11、c Health Vol 42 No.4 July 2011,第十八页，共四十页。,OXA-23是我国CRAB最主要(zhyo)的碳青霉烯酶,342株CRAB产OXA-23酶322株,JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY,.2007,40544057,第十九页，共四十页。,对于CRAB，MIC 32亚胺培南无协同(xitng)作用,Antimicrobial synergism was absent in the highly resistant CRAB isolates and in the one Acinetobacter genospecies 3 and
12、 13TU isolate with MICs of imipenem 32 mg/L,Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 70(2011)380386,第二十页，共四十页。,大部分CRAB亚胺培南MIC 32,亚胺培南MIC,菌株数,JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY,2007,40544057,第二十一页，共四十页。,1.泰阁(注射用替加环素)产品(chnpn)说明书 2.Dryden M.J Antimicrob Chemother 2013;68 Suppl 2:ii3-4.3.Bassetti M
13、 et al.J Antimicrob Chemother 2013;68 Suppl 2:ii5ii14,CFDA批准替加环素用于以下感染性疾病(jbng)的治疗,体外药敏结果证实，替加环素广谱抗菌且对常见(chn jin)耐药菌高度敏感,广谱抗菌活性：包括G+，G-，厌氧菌，非典型病原体强效对抗耐药菌：包括MRSA，VRE，MDR，ESBLs,复杂性腹腔内感染（cIAI）复杂性皮肤和皮肤软组织感染（cSSTI）社区获得性细菌性肺炎（CABP）,替加环素,第一个甘氨酰环素类抗菌药有效抑制细菌蛋白质的合成,常用给药方案为首剂100mg，之后50mg q12h静脉滴注。初步研究提示，增加替加环素
14、的给药剂量提高其治疗医院获得性肺炎的疗效，但有待于进一步的临床研究明确增加剂量的疗效及安全性。主要不良反应为胃肠道反应。,第二十二页，共四十页。,*MIC2mg/L,Sader HS,Jones RN.Diagn Microbiol Infect Dis 2013;76(2):217,替加环素对全球分离(fnl)临床株的体外抗菌活性（2011）,n=22005,第二十三页，共四十页。,替加环素为基础联合其他抗菌药物治疗MDR鲍曼不动杆菌(gnjn)感染具有协同作用,对2011年1月2012年1月来自全国不同省份12家医院(yyun)分离自不同患者的57株多重耐药鲍曼不动杆菌(MDRAB)进行研
15、究测定替加环素分别联合美罗培南、阿米卡星、环丙沙星、粘菌素、舒巴坦的体外联合效应,王凤娟,等.中国(zhn u)临床药理学杂志.2013;29(5)：345-349.,替加环素分别与5种类抗菌药物联合的体外抗菌活性及部分抑菌浓度(FIC)*指数分布(n=57),*FIC是评价联合用药的两药相互作用方式的主要参数；评价标准：FIC0.5为协同作用；0.54为拮抗作用,第二十四页，共四十页。,Principe L,et al.Ann Clin Microbiol Antimicrob.2009;8：18.,一项对21株自ICU患者分离的MDR鲍曼不动杆菌进行的研究，分析(fnx)替加环素与7种常用
16、抗生素(阿米卡星、多粘菌素、亚胺培南、左氧氟沙星、利福平、氨苄西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦)联用的体外相互作用,替加环素联合其他(qt)抗生素，有效降低对MDR鲍曼不动杆菌的MIC值,第二十五页，共四十页。,多粘菌素联合替加环素方案对于(duy)全耐药鲍曼不动杆菌杀菌作用更持久、有效,替加环素时间杀菌(sh jn)试验,多粘菌素时间杀菌(sh jn)试验,多粘菌素/替加环素时间杀菌试验,一项通过测定替加环素联合多粘菌素治疗感染全耐药鲍曼不动杆菌的动物肺炎模型，研究替加环素联合多粘菌素的有效性的临床研究,Control组：未使用抗菌治疗方案,Mutlu Yilmaz E,et al.Int J Antimicrob Agents.2012;40(4)：332-6.,多粘菌素联合替加环素方案，对全耐药鲍曼不动杆菌表现杀菌作用更持久，8h内(除稀释到1/4MIC的浓度外)几乎抑制全耐药鲍曼不动杆菌生长,第二十六页，共四十页。,关于替加环素单药或联合方案治疗耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌(gnjn)感染的临床研究,一项回顾性2009年1月至2010年7月，纳入33例重症感染耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌