1、新药制剂研究的药理毒理技术要求(yoqi)程鲁榕 国家食品药品监督管理局药品审评中心（仅代表个人观点）,第一页，共八十六页。,新药制剂（改变剂型）的药理(yol)毒理研究 已有国家药品标准的 制剂的药理毒理研究,第二页，共八十六页。,一、概述二、申报资料(zlio)的基本要求三、应注意的问题,主要(zhyo)内容,第三页，共八十六页。,新药制剂（改变剂型）的药理(yol)毒理研究,第四页，共八十六页。,一、概述(i sh),新药制剂（改变(gibin)剂型）的药理毒理研究 概述,第五页，共八十六页。,新药制剂（改变剂型(jxng)）研究涉及范围新药剂型研究的目的,新药制剂（改变剂型）的药理毒理
2、研究(ynji)概述,第六页，共八十六页。,新药制剂研究涉及(shj)范围,新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究 概述：涉及(shj)范围,第七页，共八十六页。,新药制剂研究(ynji)涉及范围,药物以制剂的形式(xngsh)用于临床 需要制备成相应的剂型 制剂的安全、有效与剂型研究密切相关,新药制剂（改变(gibin)剂型）的药理毒理研究 概述：涉及范围,所有的新药均涉及制剂本内容侧重改变剂型的新药,第八页，共八十六页。,与新药剂型(jxng)有关的化学药品分类,新药制剂（改变(gibin)剂型）的药理毒理研究 概述：涉及范围,第九页，共八十六页。,注册分类5：改变国内已上市销售药品的剂型，但
3、不改变给药途径(tjng)的制剂。-不要求药理毒理试验 注意前提条件 注重考虑处方组成、安全范围、工艺-速、缓、控释制剂应与普通制剂（最好 为原发厂家）比较单/多次给药的PK,化学药品,新药制剂（改变剂型）的药理(yol)毒理研究 概述：涉及范围,第十页，共八十六页。,注册分类2：改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂(zhj).-通常涉及剂型的改变 药效、一般药理、急/长毒给药途径与临床一致。必要时提供与原途径比较的PK或相关毒理，如局部毒性或长毒（致突、生殖要求文献？）注册分类3（3）：改变给药途径并已在国外上市销售的制剂 药理毒理要求提供文献资料 注意辅料对药物吸收或局部毒性的影响 必
4、要时：PK或相关毒理研究,新药制剂（改变剂型）的药理(yol)毒理研究 概述：涉及范围,化学药品,第十一页，共八十六页。,新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究 概述：涉及(shj)范围,与新药剂型有关(yugun)的生物制品分类,第十二页，共八十六页。,新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究(ynji)概述：涉及范围,生物制品(shn w zh pn),注册分类12：国内外尚未上市销售制品(zhpn)的由非注射途径改为注射途径给药，或局部改为全身给药的制品(zhpn)要求全套资料,第十三页，共八十六页。,新药制剂（改变剂型）的药理(yol)毒理研究 概述：涉及范围,生物制品(shn w zh pn)
5、,注册分类13：改变已上市销售制品的剂型，但不改变给药途径 的生物制品。-提供药理毒理-除三致试验、免疫毒性 根据剂型改变特点及药学和临床(ln chun)情况综合考虑，选择相应 试验。申请免做某些项目，应提出充分的理由。下列情况可考虑减免药理毒理研究资料：（1）药学符合要求、有临床安全依据且途径不变；（2）不改变原剂型临床使用方法、剂量的粉针剂、小水针剂间 互变-仅提供局部耐受性；（3）速、缓、控释制剂及脂质体等特殊剂型，根据情况-单次给 药的PK比较试验。如充分理由说明安全，可免此研究。,第十四页，共八十六页。,新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究 概述：涉及(shj)范围,生物制品(shn
6、 w zh pn),注册分类14：改变(gibin)给药途径的生物制剂。,如有充分的试验和/或文献依据证实与改变前的生物制品在体内代谢特征和安全性方面相似，可提出减免该类制品所要求的某些其他项目。,第十五页，共八十六页。,新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究 概述：涉及(shj)范围,与新药剂型(jxng)有关的中药分类,第十六页，共八十六页。,注册分类7“未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的注射剂”-药效、一般药理、急/长毒、制剂安全试验-含非法定标准(biozhn)的中药材、天然药物+三致试验 中药、天然药物注射剂的主要成份应当基本清楚。鉴于对中药、天然药物注射剂安全性和质量控制复杂性的
7、考虑，对其技术要求另行制定。,新药制剂（改变剂型(jxng)）的药理毒理研究 概述：涉及范围,中药(zhngyo),第十七页，共八十六页。,注册(zhc)分类8：改变国内已上市销售药品给药途径的制剂 1不同给药途径之间相互改变的制剂；2 局部给药改为全身给药的制剂。-药效、急毒、长毒（耐受性试验视情况）-如果毒性明显改变，建议必要时考虑其它试验 注册分类9“改变国内已上市销售药品剂型的制剂”(要求途径不变）一般不要求药理毒理研究 工艺引起质的改变-比较新制剂和原制剂药效、毒理研究 改剂型特点？适应证范围？,新药制剂（改变剂型）的药理(yol)毒理研究 概述：涉及范围,中药(zhngyo),第十
8、八页，共八十六页。,缓、控释等剂型(jxng)研究应当与其普通制剂进行释放特点的生物学方面比较 原则上应注意中药的多样性、复杂性 需结合品种特点进行必要研究。申请减免应充分说明理由。,新药制剂（改变剂型）的药理毒理研究 概述(i sh):涉及范围,中药(zhngyo),第十九页，共八十六页。,新药(xn yo)剂型研究的目的,第二十页，共八十六页。,改变药物本身的特性 增加理化稳定性 增加药物的表面积和溶解度 加快溶出速度或改善药物的代谢特征提高疗效 延长t1/2、维持有效血浓、提高生物利用度 增加对靶组织或系统(xtng)的定向选择性、滞留性、提高疗效 减低毒性 降低剂量、控制峰浓度和/或组
9、织浓度 减轻对靶组织或器官的剌激性提高顺应性 便于给药-给药次数、种类和漏药率 便于服用-矫味、体积,新药制剂（改变(gibin)剂型）的药理毒理研究 概述 研究目的,剂型(jxng)研究目的,第二十一页，共八十六页。,已有国家药品标准(biozhn)的 制剂的药理毒理研究,第二十二页，共八十六页。,注册分类(fn li)6：已有国家药品标准的原料药或者制剂。一般不要求提供药理毒理资料 局部用药-耐受性试验 必要时-局部吸收试验,已有国家药品标准的制剂(zhj)的药理毒理研究-涉及范围,化学药品,第二十三页，共八十六页。,已有国家药品(yopn)标准的制剂的药理毒理研究-涉及范围,生物制品(s
10、hn w zh pn),注册分类15：已有国家药品标准的生物制品。试验：药效、一般药理、长毒文献：急毒、PK、免疫毒性、局部安全性由于生物制品的多样性和复杂性，在涉及具体品种时，应结合生物制品自身的特点，参照相应的指导原则，从科学、合理(hl)的角度进行研究，以满足对药品评价的要求。,第二十四页，共八十六页。,注册分类11、“已有国家标准的中成药或天然药物制剂”是指我国已批准上市销售的中药(zhngyo)或天然药物制剂的注册申请。已有国家标准的中成药和天然药物制剂的注册申请，质量标准应当有所提高，按试行标准管理，具体办法另行制定。一般不要求提供药理毒理试验,已有国家(guji)药品标准的制剂的
11、药理毒理研究-涉及范围,中药(zhngyo),第二十五页，共八十六页。,仿制注射剂-安全性试验，包括过敏（列入稳定考察内容）、溶血、刺激性试验等已有国家标准的注射剂，如未曾按新药审批办法药品注册管理办法进行评价和审批，建议根据适应证、疗程等考虑一般药理、急毒、长毒研究。应提供(tgng)已有国家标准品种的安全、有效性文献综述、国家药品不良反应监测中心检索报告。根据ADR进行相应安全性研究。,已有国家药品标准的制剂的药理(yol)毒理研究-涉及范围,中药(zhngyo),第二十六页，共八十六页。,二、申报资料(zlio)的基本要求,第二十七页，共八十六页。,可能涉及的申报项目试验(shyn)设计
12、要点主要试验要求,申报资料(zlio)的基本要求,第二十八页，共八十六页。,申报资料(zlio)的基本要求,可能(knng)涉及的申报项目,第二十九页，共八十六页。,16、药理毒理研究资料综述。17、主要药效学试验资料及文献资料。18、一般药理研究的试验资料及文献资料。19、急性毒性试验资料及文献资料。20、长期(chngq)毒性试验资料及文献资料。21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血 管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身 给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响 的试验资料及文献资料。23、致突变试验资料及文
13、献资料。24、生殖毒性试验资料及文献资料。25、致癌试验资料及文献资料。26、依赖性试验资料及文献资料。27、动物药代动力学试验资料及文献资料。,申报资料的基本要求-可能涉及(shj)的申报项目（化药）,第三十页，共八十六页。,申报(shnbo)资料的基本要求-试验设计要点,试验设计(shj)要点,第三十一页，共八十六页。,根据具体情况，科学增减(zn jin)试验,申报资料的基本要求-试验(shyn)设计要点,第三十二页，共八十六页。,研究思路：药代先行，侧重比较（可同时兼顾其它比较研究）根据结果(ji gu)考虑增加其它研究：,申报(shnbo)资料的基本要求-试验设计要点,药代有明显特征
14、改变药效比较急毒比较长毒比较其它(qt)研究,药代无明显特征改变提出充分的理由申请减免试验,第三十三页，共八十六页。,申报资料的基本要求-涉及的主要(zhyo)试验,涉及的主要(zhyo)试验 药代动力学（PK）主要药效学 长期毒性 急性毒性 一般（安全）药理,第三十四页，共八十六页。,申报资料的基本要求(yoqi)主要试验要求,主要(zhyo)试验要求,第三十五页，共八十六页。,处方组成、来源、理化性质、纯度、保存条件、配制方法 临床拟用剂型基本情况：来源、种属、品系(pn x)、合格证、饲养条件动物情况：体重、性别、数量实验环境：饲养和居住条件、温度、光线基本情况：仪器设备和试剂来源、批号
15、,申报(shnbo)资料的基本要求 主要试验要求-共性问题,受试药物(yow),试验动物,试验仪器,第三十六页，共八十六页。,试验动物：选择依据(yj)考虑剂型和药物敏感特点给药途径：拟临床途径，替代途径说明理由给药方式：特殊剂型应详述给药方案：考虑药物特点和临床拟用方案给药体积：根据不同动物的限量要求剂量设计：依不同试验要求,申报资料的基本要求 主要试验要求-共性(gngxng)问题,试验(shyn)方案,第三十七页，共八十六页。,观察指标：针对特点、定量或半定量指标观察时间：能反映发挥药物特征的过程试验对照：根据试验具体要求试验结果：实测数据、统计方法 试验结论：客观、真实、专家(zhun
16、ji)分析参考文献：原文、译文,申报资料的基本要求 主要试验(shyn)要求-共性问题,试验(shyn)方案,第三十八页，共八十六页。,申报(shnbo)资料的基本要求 主要试验要求,药代动力学,第三十九页，共八十六页。,-全面的PK(ADME)及动力学规律试验 创新药-选择性的进行(jnxng)PK研究 新剂型（如速、缓、控释制剂等）改变给药途径的制剂,申报资料(zlio)的基本要求 主要试验要求-药代动力学,第四十页，共八十六页。,药代动力学的数学模型主要动力学参数：药-时曲线、药-时曲线下面积（AUC）、吸收速度（Ka）、最高血药浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）、半衰期（t1/2）、表观分布容积（V）、总清除率（CLs）、消除速度（Ke）等药物体内吸收、分布、代谢和排泄(ADME)特征血浆蛋白结合药物代谢的相互影响口服制剂-生物利用度/等效(dn xio)性研究,申报资料的基本(jbn)要求 主要试验要求-药代动力学,药代动力学研究的主要(zhyo)内容,第四十一页，共八十六页。,申报资料(zlio)的基本要求 主要试验要求-药代动力学,重点介绍(jisho)的内容,改变给