1、早期(zoq)胃癌筛查,上海长海医院(yyun)杜奕奇,第一页，共七十三页。,胃泌素-17与胃癌(wi i),一,二,三,胃蛋白酶(wi dn bi mi)原与胃癌,内镜精查,四,早期胃癌(wi i)筛查策略,主要内容,第二页，共七十三页。,GLOBOCAN 2012/中国(zhn u)卫生统计年鉴 2010,我国胃癌的发病(f bng)情况,我国是“胃病大国”，胃病患者总数超过3亿，社会和经济负担巨大我国胃癌每年新发34万例（22.7/10万，仅次于肺癌(fi i)），死亡率达17.9/10万，是恶性肿瘤死亡率第3位胃癌起病隐匿，近半数患者无特异或报警症状胃的普检和筛检没有大力推行，人群认知
2、度和接受度低,我国早诊、早治水平低于发达国家,第三页，共七十三页。,我国经济发展不平衡，大部分欠发达地区的胃癌发病率要远高于城市我国胃癌早期诊断率低，发现时85%患者(hunzh)丧失手术机会,2008年人均(rn jn)GDP分布图,我国胃癌(wi i)发病率和病死率处于世界高位！,我国胃癌的发病情况,第四页，共七十三页。,我国胃癌(wi i)的发病情况,早期胃癌总体(zngt)复发率为10%左右,治疗后5年生存率可达90%进展期胃癌总体复发率为50-70%,治疗后5年生存率仍不到20%。,早期胃癌(wi i)的发现与预后相关,第五页，共七十三页。,胃癌(wi i)预后与诊治时机密切相关,I
3、sobe Y.Gastric Cancer 2011,早检出、早诊断、早治疗可以(ky)有效降低胃癌死亡率,第六页，共七十三页。,我国胃癌(wi i)早期诊断率低,原因：缺少有效(yuxio)筛查手段、内镜精查不够,第七页，共七十三页。,亚洲消化道肿瘤发病(f bng)趋势,GLOBOCAN 2012,食道癌,胃癌(wi i),结肠癌,第八页，共七十三页。,诊 断,临床诊断影像学诊断内镜诊断分子生物学诊断其他(qt)诊断方法,早期发现是肿瘤防治(fngzh)的关键,第九页，共七十三页。,普通胃镜放大(fngd)内镜色素内镜超声内镜.,内镜诊断(zhndun),大多数早期胃癌能通过(tnggu)
4、胃镜检查发现,第十页，共七十三页。,在发展成胃癌的整个过程中，均伴随着胃蛋白酶原（PG）的变化，利用血清PG的测定，进行胃癌早期诊断的普查和胃癌的预防(yfng)干预计划已经在日本、芬兰、挪威等国家实行。,胃蛋白酶(wi dn bi mi)原,分子生物学诊断(zhndun),第十一页，共七十三页。,日本是通过血清PG普查筛选早期胃癌最成功的国家，其使胃癌的早诊率提高到90%通过检测血清PG、再进行胃黏膜活检，成为目前筛检胃癌的优化方案，可提高检出率，降低总医疗费用还需大样本进一步比较分析我国诊断(zhndun)胃癌的最佳界值、敏感性及特异性，以便提高胃癌的筛查和早期诊断(zhndun),胃蛋白
5、酶(wi dn bi mi)原,分子生物学诊断(zhndun),第十二页，共七十三页。,中国(zhn u)早期胃癌筛查及内镜诊治共识意见(2014年，长沙).中华消化内镜杂志 2014,31(7):361,第十三页，共七十三页。,Correa P,Piazuelo MB.The gastric precancerous cascade.J Dig Dis 2012;13(1):2-9.,胃癌(wi i)发生的“Correa模型”,EIN,Early cancer,Advanced cancer,第十四页，共七十三页。,慢性(mn xng)胃炎的转归,慢性胃炎人群中慢性萎缩性胃炎的比例在不同国家
6、和地区之间存在较大差异，一般与胃癌的发病率呈正相关萎缩性胃炎伴肠化或异型增生者发生胃癌的危险性增加萎缩性胃炎每年的癌变(i bin)率约为0.5%1%有证据表明慢性萎缩性胃炎的发生是H.pylori感染、环境因素和遗传因素共同作用的结果。,中国慢性胃炎共识(n sh)意见全国第二届慢性胃炎共识(n sh)会议,第十五页，共七十三页。,血清学检查(jinch),Leung WK.Lancet Oncol 2008;Yuan Y.Cancer Biol Med 2013,高效(o xio)、低廉、依从性好、简便易行适合大规模胃癌筛查,第十六页，共七十三页。,一、胃蛋白酶(wi dn bi mi)原
7、与胃癌,Riecken B.Prev Med,2002,胃蛋白酶(wi dn bi mi)原（pepsinogen，PG）,PG：由胃底腺的主细胞和颈粘液细胞分泌PG：除了胃底腺，胃窦幽门腺和近端十二指肠Brunner腺也能分泌PGR：PG/PGPG法用于胃癌筛查，已被多部共识意见推荐缺点(qudin)：阳性预测值较低,反映胃体萎缩,PG IPGR,Fock KM.J Gastroenterol Hepatol 2008;中华消化内镜杂志 2014,第十七页，共七十三页。,随着胃病的发展，血清中PGI先升高再降低、PGII升高后维持(wich)较高水平（如图），这样PGI、PGII、PGI/P
8、GII比值的异常会提示不同的胃病，所以PG是浅表性胃炎、糜烂性胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、萎缩性胃炎、胃癌等胃部疾病的初筛选指标和治疗的监控指标。,胃蛋白酶(wi dn bi mi)原生物学功能,第十八页，共七十三页。,日本一项针对5567例志愿者研究发现，PGI 70ug/L 和 PGI/PG 3.0方案筛选(shixun)早期胃癌方案阳性预测值1.4%。,一、胃蛋白酶(wi dn bi mi)原与胃癌,第十九页，共七十三页。,01,02,03,从1991年起，日本(r bn)开始应用血清胃蛋 白酶原检测法对无症状中年人群进行长期的胃癌早筛,胃蛋白酶(wi dn bi mi)原检测人数：10
9、1,892,实际接受内镜检查(jinch)人数：13,789,检出罹患胃癌患者：125,04,80处于胃癌早期,建议进行后续内镜检查：20%,日本运用胃蛋白酶原PG的实例,1991年到2005年(15年期间),第二十页，共七十三页。,Hp和日本血吸虫共感染对Hp所致萎缩（胃蛋白酶原比值(bzh)）的影响,H.pylori 阴性(ynxng),H.pylori 阳性(yngxng),44,33,39,34,n=,Ratio of Pepsinogen I/II,20,0,5,10,15,Du Y et al.Microbes infect 2006,8:52-60,第二十一页，共七十三页。,血吸
10、虫感染改变机体(jt)对Hp的免疫状态,r=-0.534p0.01,r=-0.345p0.05,Du Y et al.Microbes infect 2006,8:52-60,第二十二页，共七十三页。,胃窦G细胞分泌，刺激胃酸分泌、促进(cjn)细胞增殖分泌水平受胃内pH值和胃窦G细胞数量影响胃窦萎缩时，S-G-17降低,Vnnen.Eur J Gastroenterol Hepatol 2003,胃泌素-17（gastrin，G-17）,GI7,反映(fnyng)胃窦萎缩,二、胃泌素-17与胃癌(wi i),第二十三页，共七十三页。,胃泌素（gastrins）研究历史 1905年，英国剑桥大
11、学的生理学家 Edkins发现 1964年，Gregory 和 Tracy-功能与结构合成与分泌(fnm)分泌部位：胃窦G细胞DNA片段：17号染色体g 区，4.1kb，编码101个氨基酸,二、胃泌素-17与胃癌(wi i),第二十四页，共七十三页。,翻译(fny)后加工过程：前胃泌素原（preprogastrin）前胃泌素（progastrin）甘氨酸延伸型胃泌素（glycine extended gastrin，G-Gly）：G-Gly34和 G-Gly17 成熟胃泌素（amidated gastrin）：G-34和G-17（80-90%）,二、胃泌素-17与胃癌(wi i),第二十五页，
12、共七十三页。,胃泌素的生理功能刺激胃酸分泌营养胃肠道上皮细胞、促进细胞增殖(zngzh)与分化,迷走神经(mzu-shng jng)胃泌素释放肽（GRP）,+,二、胃泌素-17与胃癌(wi i),第二十六页，共七十三页。,血清胃泌素的检测方式空腹S-G17fast：测定条件为受试者前晚禁食、禁水、禁烟，次晨空腹采血，可以反映G细胞(xbo)分泌胃泌素的基础水平餐后S-G17prand：服用蛋白饮品（将20g或10g蛋白质粉溶解于150ml开水中）20min后的测定值，反映G-17进食刺激后分泌水平,二、胃泌素-17与胃癌(wi i),第二十七页，共七十三页。,胃泌素在胃粘膜的癌变机制中起关键作
13、用，涉及肿瘤细胞增殖、调节凋亡、血管形成和浸润(jnrn)侵袭等方面,Watson.Nat Rev Cancer,2006,6(12),二、胃泌素-17与胃癌(wi i),第二十八页，共七十三页。,促进细胞(xbo)增殖激活REG基因促进干细胞增殖。在ECL细胞中表达和胃癌细胞中都能表达，促进细胞增殖促进细胞周期蛋白cyclin D1：通过-catenin（wnt通路）/CREB通路促进EGFR、EGF表达下调SHH基因调节细胞增殖和凋亡，与胃粘膜萎缩与肠化有关,Pradeep,et al.Oncogene,2004,23(20):3689-99,二、胃泌素-17与胃癌(wi i),第二十九页
14、，共七十三页。,促进血管生成 激活HB-EGF和COX-2基因，高胃泌素血症患者(hunzh)的肿瘤边缘的微血管密度较高,Cancer Res.2006 Apr 1;66(7):3504-12.,二、胃泌素-17与胃癌(wi i),第三十页，共七十三页。,经典的转基因鼠试验：HG（成熟胃泌素）与腺癌 INS-GAS转基因鼠 HG HP 8mon，11/13粘膜内癌在HG（成熟胃泌素高于4倍）的刺激下，胃粘膜壁细胞数量增加，胃酸分泌增多，5个月后壁细胞数量开始下降(xijing)，进而发生萎缩、肠化、上皮内瘤变，20个月后6/8只转基因鼠发展成胃体癌,Wang.et al.Gastroenter
15、ology,2000,118（1）,二、胃泌素-17与胃癌(wi i),第三十一页，共七十三页。,转基因鼠试验(shyn)：阻断胃泌素受体 INS-GAS转基因鼠 YF476 无CAG、GC用YF476阻断CCK-2受体，可以抑制INS-GAS转基因鼠胃粘膜发生萎缩、癌变，进一步证明了胃泌素及其受体在胃粘膜萎缩和癌变过程中的作用,Takaishi,et al.Gastroenterology,2005,128(7),二、胃泌素-17与胃癌(wi i),第三十二页，共七十三页。,低胃泌素血症（Hypogastrinemia）与胃癌(wi i)的关系 机制不同：低胃泌素低胃酸细菌繁殖 1y 肠化
16、胃窦癌（6/10）,Zavros,et al.Oncogene,2005,24（14）,knockout,Friis-Hansen,et al.Gastroenterology.2006,131(1),二、胃泌素-17与胃癌(wi i),第三十三页，共七十三页。,胃癌(wi i)组织可以分泌胃泌素及其受体CCK-B胃癌细胞株：MGLVA1，ST16，MKN45，RD 19，AGS,McWilliams,et al.Gut.1998 Jun;42(6):795-8.,二、胃泌素-17与胃癌(wi i),第三十四页，共七十三页。,人类胃癌及癌前病变(bngbin)组织存在胃泌素及受体CCK-2,Henwood,et al.Br J Surg,2001,88（4）,胃窦,胃体,肠化,胃癌(wi i),胃泌素及其受体在癌前病变时就开始起作用(zuyng)，且各病变组织存在自分泌现象279例胃癌病理标本，免疫组化分析 胃泌素表达阳性率：47.7%（133/279）受体CCK-B表达阳性率：56.5%（158/279）,Hur,et al.J Cancer Res Clin Oncol.2006