1、Pharmacokinetics 药动学,第二章药物(yow)代谢动力学,第一页，共三十四页。,一、药物(yow)在机体内流通,基本(jbn)屏障：细胞膜,第二页，共三十四页。,二、药物(yow)分子的跨膜转运Movement of drugs crossing cellular barriers,第三页，共三十四页。,溶液(rngy)pH 值,影响(yngxing)因素,溶解性,例：洋地黄毒苷地高辛毛花苷丙,离子(lz)障(ion trapping),第四页，共三十四页。,pH值对弱酸(ru sun)碱性药物解离的影响,第五页，共三十四页。,Fick定律(dngl),通透量(单位(dnwi)
2、时间分子数),=,(C1-C2),面积(min j),通透系数,厚度,血流量对药物通透细胞膜的影响,第六页，共三十四页。,体内药物的存在(cnzi)形式,游离型(free)活性形式；结合型(binding)储存形式结合的特点(tdin)：对象：蛋白质、脂肪、无机物等结合疏松可逆性(多数药物)结合程度不一：结合率与脂溶性有关血浆蛋白：饱和性、竞争性、量/质变,第七页，共三十四页。,吸收(xshu)absorption A 分布 distribution D代谢 metabolism M 排泄 excretion E,三、药物体内(t ni)过程,消除(xioch),处置,转运,转化,第八页，共三
3、十四页。,.吸收(xshu)（absorption）,给药途径及吸收快慢(kuimn)顺序：腹腔注射吸入舌下直肠肌肉注射皮下注射口服粘膜经皮给药吸收的意义：影响药物起效时间、作用强度及维持时间等,概念(ginin)：,静脉给药无吸收过程,第九页，共三十四页。,首关消除(xioch)first pass elimination,作用部位(bwi)检测部位,肠壁,门静脉,代谢(dixi),代谢,粪,第十页，共三十四页。,.分布(fnb)（distribution）,分布与再分布：体内药物的不均匀分布选择性血液和器官中药物浓度的相对平衡特殊的屏障(pngzhng)作用：血脑屏障、胎盘屏障、血眼屏障,
4、第十一页，共三十四页。,.生物转化(shn w zhun hu)(biotransformation),概念：指药物在生物体内发生的化学变化过程。第一时相：氧化(ynghu)、还原、水解使分子结构中引入或暴露出极性基团第二时相：结合极性基团与体内化学成分共价结合水溶性与极性均增加，以利排泄。,第十二页，共三十四页。,转化(zhunhu)后药理活性的改变,灭活与活化：代谢产物(chnw)药理活性与毒性,第十三页，共三十四页。,参与药物(yow)代谢的酶系,非微粒体酶：主要存在细胞(xbo)浆，线粒体和血浆中。主要催化水溶性较大的药物的代谢。如血浆胆碱酯酶、单胺氧化酶等。微粒体酶：存在于肝细胞内质
5、网内，又称为药酶为混合酶系：专一性低、变异性大,第十四页，共三十四页。,药物(yow)对肝药酶的影响,第十五页，共三十四页。,.排泄(pixi)（excretion）,药物原形代谢产物通过排泄器官排除体外过程(guchng)肾脏排泄：药物与血浆蛋白结合程度的影响；脂溶性或解离性的影响；尿液pH值的影响；肾小管主动分泌过程竞争性抑制。,第十六页，共三十四页。,部分(b fen)经肾小管分泌排泄的药物,第十七页，共三十四页。,Liver,Gut,Feces excretion,Portal vein,Bile duct,胆汁(dnzh)排泄与肝肠循环,第十八页，共三十四页。,四、药物(yow)消除
6、动力学,药物的消除(xioch)：药物经生物转化和排泄两过程，使药物活性降低或消失。药物的蓄积：指反复给药时，机体内药物不能及时消除，使体内药含量不断增高的现象,第十九页，共三十四页。,一级消除(xioch)动力学,概念是指单位时间内原有血药浓度的降低按某一恒定比例(bl)进行消除。药物的消除量与血浆中药物浓度成正比。特点：半衰期恒定（t1/2=0.693/Ke）,第二十页，共三十四页。,零级(ln j)消除动力学,概念：即血药浓度在单位时间内均降低恒定的量，而消除速率与血浆中药物浓度无关(wgun)特点：半衰期可变（t1/2=0.5C0/Ke）,第二十一页，共三十四页。,左图为常规(chng
7、gu)坐标图，右图为半对数坐标图,第二十二页，共三十四页。,混合(hnh)消除动力学,低浓度或低剂量时：按一级动力学消除高浓度或高剂量时：按零级动力学消除原因：超过机体(jt)的代谢能力,第二十三页，共三十四页。,一次给药的时-量关系(gun x)曲线MTC最小中毒浓度 MEC最小有效浓度,MEC,MTC,Cmax,Cp,效应(xioyng)持续期,t,Tpeak,残留(cnli)期,AUC,五、体内药物的时-量关系,第二十四页，共三十四页。,稳态血浆(xujing)浓度,概念：经连续或多次给药后，药物消除量和药物吸收量相等(xingdng)时,体内药物总量达到稳定状态,此时的血浆药物浓度即为
8、稳态浓度(steady-state concentration,Css)；,第二十五页，共三十四页。,A.静脉滴注(jn mi d zh)，Dm/t1/2 B.肌肉注射，Dm/t1/2C.肌肉注射，1/2Dm/2t1/2。Dm维持剂量,C,t,a,b,连续(linx)或多次给药的时-量曲线,Css,第二十六页，共三十四页。,多次给药的稳态血浆(xujing)浓度,药物达到稳态浓度的时间仅取决于药物消除半衰期(t1/2)提高给药频率或增加给药剂量只能改变体内药物总量或增加波动度若给药时间间隔长于2个半衰期,长期慢性给药较为(jio wi)安全,第二十七页，共三十四页。,药物(yow)半衰期（t1
9、/2）,概念：指血浆药物浓度下降一半所需的时间，常用t1/2表示。意义：反映体内药物消除(xioch)速度；根据t1/2可确定给药间隔时间；预测达到稳态的时间和停药后药物从体内消除所需要的时间；,第二十八页，共三十四页。,生物(shngw)利用度（bioavailability）,不同(b tn)制剂的药物吸收进入体内的相对份量和速度称为生物利用度。,第二十九页，共三十四页。,F（AUC）相等(xingdng)，但Tpeak及 Cmax不等,某药剂量相等的三种制剂(zhj)的生物利用度比较,第三十页，共三十四页。,概念：药物在体内分布达到动态平衡时，体内药量与血药浓度的比值称表观分布容积（ap
10、parent volume of distribution,Vd）。意义：表示药物在组织中的分布范围(fnwi)广泛程度及结合程度。,表观(bio un)分布容积,第三十一页，共三十四页。,临床(ln chun)常用给药方案,等量等间隔多次给药：每间隔一个t1/2给予等量药物，4-5个半衰期后达稳态。负荷量及维持(wich)量给药法：负荷量一般为维持量的2倍；采用负荷量的目的是使血药浓度很快达到稳态。维持量的目的是维持有效的血药浓度。,第三十二页，共三十四页。,MIC,MBC,C,t,D1,Dm,AUC,Dm维持(wich)剂量所形成的CD1负荷剂量所形成的C,负荷量维持(wich)量给药间隔与血药浓度关系,第三十三页，共三十四页。,内容(nirng)总结,Pharmacokinetics 药动学。结合程度不一：结合率与脂溶性有关。腹腔注射吸入舌下直肠肌肉注射皮下注射口服粘膜经皮给药。影响药物起效时间、作用强度及维持时间等。分布与再分布：。体内(t ni)药物的不均匀分布选择性。极性基团与体内(t ni)化学成分共价结合水溶性与极性均增加，以利排泄。肾小管主动分泌过程竞争性抑制。胆汁排泄与肝肠循环。药物经生物转化和排泄两过程，使药物活性降低或消失。AUC,第三十四页，共三十四页。,