1、,第37章 胰岛素及口服(kuf)降血糖药,Insulin and Oral Hypoglycemic Drugs,第一页，共十八页。,第一节 胰岛素（insulin）胰岛素为酸性(sun xn)蛋白质，胰腺细胞分泌。临床制剂：牛、猪胰腺提取。人工合成：利用大肠杆菌经重组DNA技术。,第二页，共十八页。,Thr,第三页，共十八页。,1958年12月底，研究项目正式启动后，中国科学院生物化学研究所与中国科学院有机化学研究所、北京大学化学系有机教研室合作。大兵团作战 1965年9月17日，经过6年多的艰苦工作，第一次用人工方法合成了一种具有生物活力的蛋白质结晶牛胰岛素。1966年12月27日，是毛
2、泽东73岁生日的第二天，人民日报发表了一篇社论，宣布“我国在世界上第一次人工合成结晶胰岛素”。瑞典皇家科学院诺贝尔奖评审委员会化学组主席、教授蒂塞刘斯对人工合成胰岛素给予很高的评价：“你们可以从教科书中知道怎么造原子弹，但是你们绝不可能从教科书中学(zhngxu)会人工合成胰岛素。”言下之意，人工合成胰岛素是一项独创性的科学研究成果。基于种种原因，人工合成胰岛素被大家认为是中国人获得诺贝尔奖的最好机会之一。人工合成胰岛素合成胰岛素为何无缘诺奖：研究方法无创新,第四页，共十八页。,【体内过程】口服无效(wxio)，皮下注射吸收快；肝、肾的胰岛素水解酶或蛋白水解酶破坏，t1/2 10min。,第五
3、页，共十八页。,【药理作用】1.糖代谢：降血糖（正常、糖尿病人）血糖去路：促糖原合成，加速glycose细胞内转运；促氧化和无氧酵解；血糖来源：抑制糖原异生、分解。2.促进脂肪合成，抑制分解（使FFA酮体）；3.增加氨基酸的转运，促进蛋白质代谢，抑制分解。4.心率，心肌(xnj)收缩力，肾血流量5.促进K+内流，细胞内K+,第六页，共十八页。,【作用机制】,第七页，共十八页。,【临床应用】用于indulin缺乏的各型糖尿病：1 重症糖尿病（insulin-dependent diabetes mellitus，IDDM）；2 NIDDM饮食控制、口服药无效；发生各种急性或严重并发症：酮症酸中毒
4、、高血糖高渗 性昏迷(hnm)合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤及手术细胞内缺钾（与glucose合用）,第八页，共十八页。,【分类】1.短效 普通胰岛素 静脉 立即作用 持续2h 皮下 0.51h 68h2.中效 低精蛋白(dnbi)锌胰岛素 皮下 24h 1824h 珠蛋白锌胰岛素 皮下 24h 1218h 3.长效 精蛋白锌胰岛素 皮下 36h 2436h4.单组分insulin，纯度99%,第九页，共十八页。,【不良反应】1.低血糖：最常见、最重 防治措施：病人熟知反应 轻度，服糖水、进食。重度（昏迷、休克），iv 50%G.S2.过敏反应：较多见，一般反应轻，偶见休克 动物来
5、源和纯度。3.胰岛素抵抗急性:见于合并感染、创伤、手术等;慢型:胰岛素200U/日以上，无并发症者原因：受体前异常(insulin antibody)、受体数目或亲和力减少 受体后失常（glucose转运(zhun yn)及酶系统失常）改换制剂或高纯度胰岛素。,第十页，共十八页。,第二节 口服降血糖药口服药方便，但作用弱，起效慢，不能代替胰岛素用于轻、中度病人。一、胰岛素增敏药 罗格列酮（rosiglitazone）吡格列酮（pioglitazone）【作用和用途(yngt)】1.改善胰岛素抵抗、降血糖单用：血糖（空腹、餐后血糖），游离脂肪酸 合用：降低IDDM、胰岛素抵抗（骨骼肌、脂肪、肝）
6、疗效 各种口服药单用。,第十一页，共十八页。,2纠正脂肪代谢紊乱(wnlun)：2型病人甘油三酯，HDL-C,抑制LDL氧化修饰3防治2型病人血管并发症：抑制血小板聚集、炎症、内皮增生、抗动脉粥样硬 化、延缓蛋白尿的发生。4改善胰岛细胞功能：增加胰岛中胰岛素，减少 细胞衰退死亡。应用：胰岛素抵抗、2型病人。,第十二页，共十八页。,【作用(zuyng)机制】竞争性激活过氧化物酶体增值受体（peroxisomal proliferator activated receptor，PPAR），调节insulin反应性基因转录。【不良反应】1.安全性和耐受性较好，低血糖发生率2.疼痛（头、骨骼、肌肉痛）
7、、胃肠反应、肝毒性,第十三页，共十八页。,二、磺酰脲类 常用药物：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列苯脲、格列齐特等【药理作用】1.促胰岛素的释放（作用胰岛细胞受体阻滞K+通 道，K+外流膜去极促钙通道开放(kifng)钙内流，促胰岛素 释放）。2.提高靶细胞对胰岛素结合力（增加靶细胞胰岛素受体数及 亲和力）抑制胰高血糖素释放 抑制胰高血糖素释放 提高靶细胞对胰岛素敏感性3.抗利尿作用：促进ADH分泌和作用 血小板粘附力减弱等,第十四页，共十八页。,【应用】1.非胰岛素依赖性轻、中度病人 近期有效率70-80%（丧失胰岛分泌功能无效）2 治疗(zhlio)尿崩症：仅用氯磺丙脲【不良反应】发生率较高，常
8、见：皮肤过敏、胃肠反应。低血糖：主要氯磺丙脲 持续低血糖。过量：肝损坏，粒细胞。,第十五页，共十八页。,三、双胍类 甲福明（二甲双胍）；苯乙福明（苯乙双胍）作用:降血糖（对正常人无效）机制:抑制食物吸收和糖原异生；促进组织利用葡萄糖 抑制胰高血糖素释放应用:轻度(qn d)糖尿病，丧失胰岛功能有效。适合肥胖病人及单用饮食控制无效者 不良反应 常见：胃肠反应 严重：乳酸血症 甲福明少见，故较常用。,第十六页，共十八页。,四、其他类阿卡波糖（acarbose）-葡萄糖苷酶抑制剂，减少糖类水解及产生葡萄糖，延缓吸收单用或合用，病人餐后血糖瑞格列奈（repaglinide）促进(cjn)insulin释放，降低餐时血糖用于2型糖尿病或对磺酰尿类过敏者,第十七页，共十八页。,内容(nirng)总结,第37章 胰岛素及口服降血糖药。1958年12月底，研究项目正式启动后，中国科学院生物化学研究所与中国科学院有机化学研究所、北京大学化学系有机教研室合作。2.促进脂肪合成，抑制分解（使FFA酮体）。5.促进K+内流，细胞内K+。4改善胰岛细胞功能：增加胰岛中胰岛素，减少。K+外流膜去极促钙通道开放钙内流，促胰岛素。3.抗利尿作用(zuyng)：促进ADH分泌和作用(zuyng)。用于2型糖尿病或对磺酰尿类过敏者,第十八页，共十八页。,