1、第十八章 抗精神失常药 Antipsychotic Agents,苏州大学药学院药理学系盛瑞,第四篇 中枢神经(zhngshshnjng)系统药理学,第一页，共四十三页。,概述(i sh),精神失常是多种原因(yunyn)引起精神活动障碍的疾病包括精神病，亦称精神分裂症（抗精神病药）抑郁症（抗抑郁症药）躁狂症（抗躁狂症药）焦虑症(抗焦虑症药-苯二氮卓类药),第二页，共四十三页。,概述(i sh),目前，中国精神疾病的患病率从70年代的3.2上升至15.56。北京各类精神障碍病人约34万多人。全球抑郁症患者每年以113的增长率逐年递增。“精神疾病时代”悄然(qiorn)来临，人类已由躯体疾病时代
2、进入精神疾病时代，精神疾病将是21世纪的流行病。有鉴于此，精神疾病在当今乃至以后的时期理应引起人们更多的关注。,第三页，共四十三页。,精神失常的治疗(zhlio)历史,1900疟疾治疗（1917年）睡眠疗法(shu min lio f)（1922年）胰岛素休克治疗（1927年）戊四氮致惊疗法（19331936年）精神外科治疗（1936年）电休克治疗（1936年）锂盐治疗（1949年）,第四页，共四十三页。,精神失常的治疗(zhlio)历史,1950 氯丙嗪（1952年）甲丙氨酯（1955年）丙咪嗪（1957年）奋乃静、氟奋乃静、三氟拉嗪、氟哌啶醇 1970氯氮平1980利培酮，奥氮平，思瑞康,
3、第五页，共四十三页。,第一节 抗精神病药,临床上主要用于治疗精神分裂症，但对其他精神失常（如躁狂抑郁症）的躁狂症状也有效精神分裂症：精神活动与现实脱离为主要特征根据临床症状分为I型和型 I型：阳性症状为主（幻觉和妄想(wngxing)）型：阴性症状为主（情感淡漠、主动性缺乏）,第六页，共四十三页。,精神分裂症的发病(f bng)机制,精神分裂症的病因与脑内DA系统活动过强有关使用左旋多巴可使精神分裂症病人(bngrn)症状恶化苯丙胺促使囊泡释放DA和NE，并阻止再摄取已证明可引起精神分裂症和加重精神病症状,(甲基苯丙胺“冰毒(bn d)”),第七页，共四十三页。,Basal ganglia：基
4、底(j d)核/基底神经节Substantia nigra：黑质Tegmentum：被盖，大脑脚盖，脑桥背侧部Nucleus accumbens：伏核Hypothalamus：下丘脑,第八页，共四十三页。,抗精神病药（antipsychotics）,影响中枢DA通路的DA功能中脑-边缘系统：情绪与行为功能中脑-皮质系统：认知、思想、感觉、理解、联想黑质(hi zh)-纹状体：锥体外系功能结节-漏斗部：内分泌功能,第九页，共四十三页。,抗精神病药,第一代抗精神病药吩噻嗪类：氯丙嗪硫杂蒽类：氯普噻吨丁酰苯类：氟哌啶醇第二代抗精神病药二苯二氮卓类：氯氮平苯并异恶唑类：利培酮二苯丁酰哌啶类：五氟利多(
5、l du),第十页，共四十三页。,氯丙嗪（chlorpromazine)冬眠(dngmin)灵（wintermin),第一代经典抗精神病药，开创了药物治疗精神疾病的历史。从1950年代初，氯丙嗪用于治疗精神(jngshn)分裂症和躁狂症，进入了精神(jngshn)药理学发展的黄金阶段。氯丙嗪的发现改变了精神分裂病患者的预后，并在西方国家掀起了非住院化运动，使许多精神病患者不必终身强迫关锁在医院里,氯丙嗪的发现(fxin)具有里程碑式的意义,第十一页，共四十三页。,氯丙嗪（chlorpromazine)-药理作用,对中枢神经系统的作用抗精神病作用镇吐作用对体温调节的影响加强中枢抑制(yzh)药的
6、作用对植物神经系统的作用对内分泌系统的影响,第十二页，共四十三页。,抗精神病作用(zuyng),机制阻断中脑(zhngno)-边缘系统及中脑-皮层通路DA2 受体特点进入浅睡眠，易唤醒，醒后神智清楚加大剂量不引起麻醉，不抑制呼吸在意识存在的条件下消除攻击行为,第十三页，共四十三页。,治疗(zhlio)精神病,对急性患者疗效较好，能解除病人的躁狂、兴奋、攻击状态；对慢性精神分裂症疗效较差解除或减轻幻觉与妄想等阳性症状，对冷漠等阴性症状效果差主要(zhyo)应用于I型精神分裂症患者治疗躁狂症及其他精神病伴有兴奋、紧张及妄想的患者,第十四页，共四十三页。,镇吐作用(zuyng),第十五页，共四十三页
7、。,呕吐(u t)和顽固性呃逆,对尿毒症、胃肠炎、放射病、癌症呕吐有效对洋地黄、吗啡等药物所致呕吐有效对顽固性呃逆有显著疗效对晕动病（晕船(yn chun)、晕车）所致的呕吐无效,第十六页，共四十三页。,对体温(twn)调节的影响,机制抑制下丘脑体温(twn)调节中枢，使体温(twn)调节失灵特点不但降低发热体温，还降低正常体温降温作用受环境温度的影响环境温度越低，降温作用越明显,第十七页，共四十三页。,物理降温(jing wn)配合,机体体温(twn)降到正常体温(twn)以下,降低基础代谢，机体(jt)对各种病理刺激反应减低,提高组织对缺氧的耐受力（脑组织）,扩张血管，增加器官血液供应，改
8、善微循环,氯丙嗪,低温麻醉与人工冬眠,机体进入“冬眠”状态,第十八页，共四十三页。,人工(rngng)冬眠,使用冬眠合剂：氯丙嗪异丙嗪哌替啶，使患者处于沉睡状态，降低体温、代谢和组织耗氧量临床常用于严重的创伤、感染性休克、高热惊厥、甲状腺危象和妊娠毒血症等的辅助(fzh)治疗,第十九页，共四十三页。,氯丙嗪,阻断(z dun)受体,阻断(z dun)M受体,口干、便秘(bin m)、视力模糊,翻转Ad的升压效应,抑制血管运动中枢,直接舒张血管平滑肌的作用,血管扩张血压,第二十页，共四十三页。,氯丙嗪,促性腺激素的分泌(fnm),卵泡刺激素和黄体(hungt)生成素释放,排卵延迟(ynch),下
9、丘脑释放催乳素抑制因子,催乳素分泌,乳房肿大及泌乳,促皮质激素生长激素,抑制,结节-漏斗部D2受体,第二十一页，共四十三页。,氯丙嗪（chlorpromazine)-药理作用,对中枢神经(zhngshshnjng)系统的作用抗精神病作用镇吐作用对体温调节的影响加强中枢抑制药的作用对植物神经系统的作用对内分泌系统的影响,第二十二页，共四十三页。,不良反应,锥体外系反应：发生率较高(30)精神异常：嗜睡、困倦、无力等内分泌紊乱：表现为催乳素增多而性激素减少。外周抗胆碱样作用：视力模糊(m hu)、口干、便秘心血管系反应：阻断受体，体位性低血压过敏反应：皮疹、皮炎其他：粒细胞缺乏、肝损害,第二十三页
10、，共四十三页。,锥体外系反应(fnyng),震颤麻痹（帕金森综合症）：肌张力增高、面容呆板、肌肉震颤 静坐不能：坐立不安、反复徘徊(pi hui)急性肌张力障碍：强迫性张口、伸舌、斜颈、呼吸运动障碍、吞咽困难 迟发性运动障碍（TD）,第二十四页，共四十三页。,迟发性运动障碍(tardive dyskinesia,TD),最常见的为口-舌-颊三联症（BLM综合征）：表现为口唇及舌重复地、不可控制地运动(yndng)，如吸吮、转舌、舔舌、咀嚼、噘嘴、鼓腮、歪颌、转颈等。,又称迟发性多动症，持续性运动障碍，它是一种特殊而持久的锥体外系反应，主要见于长期（1年以上(yshng)）服用大剂量抗精神病药的
11、患者,第二十五页，共四十三页。,锥体外系反应的机制(jzh)与治疗,震颤麻痹（帕金森综合症）、静坐不能、急性肌张力障碍与阻断黑质纹状体通路之DA受体，致使锥体外系胆碱能神经功能相对亢进所致，故可用抗胆碱药纠正TD可能由于抗精神病药长期阻滞突触后DA受体，使突触后DA受体对DA的反应(fnyng)增强敏感。一旦诊断明确，应及时减药或停药：一般在停药后数月或12年内运动障碍可逐渐地缓解或消退。,第二十六页，共四十三页。,2、锥体外系反应(fnyng),锥体外系反应(fnyng),帕金森综合症,急性(jxng)肌张力障碍,静坐不能,迟发性运动障碍,减少药量，停药抗胆碱药苯海索,及时停药不可用抗胆碱药
12、可用抗DA药,第二十七页，共四十三页。,不良反应,锥体外系反应：发生率较高(30)精神异常：嗜睡、困倦、无力等内分泌紊乱：表现为催乳素增多而性激素减少。外周抗胆碱样作用：视力模糊(m hu)、口干、便秘心血管系反应：阻断受体，体位性低血压过敏反应：皮疹、皮炎其他：粒细胞缺乏、肝损害,第二十八页，共四十三页。,结节漏斗(ludu)通路,抗精神病作用(zuyng),阻断(z dun)D2受体,内分泌,中脑皮质通路,中脑边缘通路,黑质纹状体通路,锥体外系,氯丙嗪,体位性低血压,口干、便秘视力模糊、心动过速,阻断受体,阻断M受体,第二十九页，共四十三页。,硫杂蒽类,氟哌噻吨（flupentixol三氟
13、噻吨、复康素）抗精神病作用(zuyng)和不良反应同氯丙嗪适用于慢性精神分裂症病人的维持治疗禁用于躁狂症病人,第三十页，共四十三页。,丁酰苯类,氟哌啶醇（haloperidol)作用机制与吩噻嗪相似；选择性阻断(z dun)D2受体抗焦虑症、抗精神病作用强而久，镇吐作用亦较强，但镇静作用弱,第三十一页，共四十三页。,苯酰胺类,舒必利（sulpiride）对阴性、阳性症状均有效，但弱锥体外系反应轻；但高催乳素血症重还有抗抑郁作用(zuyng)，可用于治疗抑郁症,第三十二页，共四十三页。,氯氮平（clozapine）,选择性阻断(z dun)中脑边缘系统与中脑皮质系统D4受体也阻断5-HT2A受体
14、抗精神病作用较强，也适用于慢性精神分裂症几无锥体外系反应可引起粒细胞减少,第三十三页，共四十三页。,利培酮（risperidone）,拮抗D2受体和5HT受体适用于急性和慢性精神分裂症，对阳性症状（幻觉、妄想、思维障碍、敌视、怀疑）和阴性症状（反应迟钝、情绪(qng x)淡漠、社交退缩、少语）均有效，对认知功能及情感障碍亦有改善作用锥体外系反应较轻。,第三十四页，共四十三页。,五氟利多(l du)（penfluridol）,长效抗精神病药，每周一次可维持疗效(lioxio)锥体外系反应常见适用于慢性患者维持与巩固疗效。,第三十五页，共四十三页。,5HT,NA,NA,躁狂(zo kun),抑郁(
15、yy),第二节 抗躁狂症药,躁狂的发生是由于(yuy)中枢5HT不足，伴有中枢NE过多所致。,第三十六页，共四十三页。,常用(chn yn)抗躁狂症药,抗精神病药氯丙嗪、氟哌啶醇、氯氮平等抗癫痫药卡马西平、丙戊酸钠，氯硝安定(ndng)，罗拉西泮钙离子拮抗剂维拉帕米碳酸锂（lithium carbonate）,第三十七页，共四十三页。,碳酸锂（lithium carbonate）,作用机制抑制脑内NA和DA释放促进NA再摄取促进5HT的释放临床应用(yngyng)主要用于治疗躁狂症对精神分裂症的兴奋躁动也有效不良反应多，安全范围窄对服药者应每日测定血锂浓度(血锂2.0mmol/L，中毒),突触
16、间隙(jin x)的NA浓度,第三十八页，共四十三页。,第三节 抗抑郁药,选择性5-HT再摄取(shq)抑制剂氟西汀，舍曲林5-HT及NA再摄取抑制剂文拉法辛NA摄取抑制剂(三环类、四环类)丙咪嗪、马普替林5-HT2受体拮抗剂：曲唑酮单胺氧化酶抑制药：苯乙肼,第三十九页，共四十三页。,丙咪嗪抗抑郁作用(zuyng)机制,丙咪嗪,突触前膜对NA再摄取(shq),抑制(yzh),突触间隙NA浓度 促进突触传递功能 抗抑郁,第四十页，共四十三页。,丙咪嗪（imipramine，米帕明）,药理作用中枢神经系统：提高情绪，精神振奋，明显出现抗抑郁作用。植物(zhw)神经系统作用：阻断M胆碱受体心血管系统：低血压、心律失常,第四十一页，共四十三页。,思考题,人工冬眠氯丙嗪临床应用有哪些？氯丙嗪抗精神病的作用机理是什么？试述氯丙嗪阻断脑内四条DA能神经通路的 DA受体所产生的药理作用或不良反应。冬眠灵过量或中毒所致(su zh)血压下降，为什么不能应用肾上腺素治疗？简述碳酸锂抗躁狂症作用机理.简述米帕明抗抑郁症作用机理.,第四十二页，共四十三页。,内容(nirng)总结,第十八章 抗精神失常药 An