1、抗精神病药物的神经(shnjng)保护作用逆转精神分裂症的进行性恶化病程 早期治疗改善精神分裂症患者的长期预后,司天梅北京大学精神(jngshn)卫生研究所,第一页，共三十七页。,内容(nirng),精神分裂症是一种神经发育异常和神经退行性疾病,造成患者最后的功能残疾;非典型抗精神病药具有神经保护作用,早期和长期治疗,可以(ky)预防患者的衰退性病程和结局;研究证据显示长效利培酮微球治疗,可以显著改善患者的长期功能预后,第二页，共三十七页。,第三页，共三十七页。,精神分裂症患者(hunzh)进行性变化MRI图,首次(shu c)发作第二次发作第三次发作第四次发作,结局较差的患者，脑室扩大(ku
2、d)；治疗时间越长，脑室扩大的可能性越小,第四页，共三十七页。,第五页，共三十七页。,精神分裂症脑组织萎缩(wi su):是神经纤维网的萎缩!,树突长度缩短 50%树突棘的数量和体积缩小轴突末端体积缩小胶质细胞(xbo)数量减少Black et al,2004Glantz and Lewis,2000,缺失(qu sh)了什么?,Glantz,L.A.et al.Arch Gen Psychiatry 2000;57:65-73.,纤维照片中的亮视野反映了在背外侧皮质第3层锥体细胞层的Golgi-染色的树突和树突棘390(A)为正常对照者，(410 B和466 C)是两名精神分裂症患者,第六页
3、，共三十七页。,抗精神病药促进(cjn)神经发生的动物研究,第一代抗精神病药几项大鼠研究(ynji)发现氟哌啶醇对神经发生没有作用:氟哌啶醇实际上发现具有神经毒性：诱导凋亡和神经元死亡,Nasrallah HA,第七页，共三十七页。,抗精神病药促进(cjn)神经发生的动物研究,第二代抗精神病药与氟哌啶醇相反，几种非典型抗精神病药(除了氯氮平!)据报道可以刺激大鼠的神经发生(fshng)奥氮平利培酮帕立哌酮喹硫平氯氮平阿立哌唑：没有研究齐拉西酮：没有研究 Nasrallah HA,2008,嗅神经上皮细胞数据(shj),第八页，共三十七页。,抗精神病药神经(shnjng)可塑性的MRI人体研究,
4、第一代抗精神病药:诱导纹状体和基底节的神经增生(Konradi et al,2001)第二代抗精神病药:奥氮平 防止大脑灰质体积(tj)在1-2年内的缩小，氟哌啶醇没有这样的作用平均全脑体积缩小:-3.7 cc vs.-12.8 cc利培酮 治疗白质体积增加，显著优于氟哌啶醇和安慰剂(Bartzokis et al,2007).作者认为利培酮可以刺激胶质细胞增生.利培酮组和氟奋乃静组 灰质 体积均比安慰剂大.左侧尾状核核腹膈核灰质体积奥氮平和喹硫平可以增高首发躁狂患者的 NAA(神经元标记)，用 MR扫描技术,Nasrallah HA,2008。,第九页，共三十七页。,Girgis et al
5、.Schizophrenia Res 2006;82:89-94,首发(shu f)精神分裂症患者接受利培酮治疗6周:,利培酮短期治疗对脑实质具有神经(shnjng)可塑性作用,左上中颞回灰质(huzh)体积增加双侧胼胝体、右侧前扣带回白质体积减小,第十页，共三十七页。,治疗组与健康志愿者全脑灰质MRI体积(tj):非典型与典型抗精神病药的作用(Baseline,Week 12,and Week 52)Lieberman JA et al:Arch Gen Psychiatry 2005,Pairwise analyses:LS mean changes in volume of the wh
6、ole-brain gray matter in the 氟哌啶醇group differed significantly from that of olanzapine-treated patients(week 12,p0.001;week 52,p0.008)and healthy volunteers(week 12,p0.001;week 52,p0.003)at each time-point.,第十一页，共三十七页。,抗精神病药对精神分裂症患者神经营养因子(ynz)的影响,越来越多的文献证实未接受过药物治疗的精神分裂症患者神经营养因子NGF 和BDNF降低(Buckley et
7、al,Schiz Res 2007)神经营养因子在神经可塑性和抗凋亡方面起着非常重要的作用(zuyng)因此，有理由认为精神分裂症患者因为凋亡引起脑组织缺失,第十二页，共三十七页。,第十三页，共三十七页。,在精神分裂症中，典型与非典型抗精神病药对神经营养因子的不同(b tn)作用,氟哌啶醇导致NGF 和BDNF显著(xinzh)减少，而奥氮平或利培酮则可以逆转这种减少未用药的首发精神病：NGF比健康对照减少 60%氟哌啶醇治疗不会改变这种低水平，而非典型抗精神病药治疗增加NGF，接近正常水平,Nasrallah HA,第十四页，共三十七页。,因此，与传统抗精神病药不同，非典型抗精神病药已被证明
8、具有神经(shnjng)保护作用，即非典型抗精神病药可以防止精神病相关的进行性脑组织损失，刺激轴突伸展、神经生成和细胞存活,第十五页，共三十七页。,神经(shnjng)可塑性,树突棘突触重建(zhn jin)轴突生成长时程增强轴突延伸突触发生神经再生(神经元和胶质细胞),精神分裂症患者(hunzh)大脑修复,第十六页，共三十七页。,精神病复复发(f f)的风险高,104 first-episode 精神分裂症 patients*Year(s)since previous episodeConfidence Interval,Robinson D,et al.Arch Gen Psychiatr
9、y 1999;56:2417,第十七页，共三十七页。,复发是精神分裂症恶化可能性最大的原因(yunyn)并且精神分裂症依从性不佳:是复发的主要原因,第十八页，共三十七页。,第十九页，共三十七页。,治疗中断:各种(zhn)原因,Lieberman JA et al.N Engl J Med.2005;353:1209-1223.,Percentage of Subjects,齐拉西酮,利培酮,喹硫平,奥氮平,奋乃静,N=257,N=330,N=329,N=333,N=183,CATIE Schizophrenia Study,Modal DoseZiprasidone 112.8mgRisper
10、idone 3.9mgQuetiapine 543.4mg Olanzapine 20.1mg Perphenazine 20.8mg,第二十页，共三十七页。,CAF 各种原因(yunyn)导致的脱落,*Did not exceed the 20%noninferiority margin quetiapine versus risperidone or quetiapine versus olanzapine,0,20,40,60,80,管理(gunl)问题,疗效(lioxio)差,不良反应,患者决定,各种原因*,奥氮平,喹硫平,利培酮,脱落率(%),(Similar to CATIE),L
11、ieberman J,et al.Presented at the World Congress of Biological Psychiatry(WCBP);Vienna,Austria;June 28July 3,2005.,第二十一页，共三十七页。,抗精神病药的治疗率:为期一年的自然(zrn)研究,Mahmoud RA et al.Poster presented at:36th Annual Meeting of the ACNP;December 8-12;Kamuela,Hawaii;Data on file,Janssen Pharmaceutica Products,L.P.1
12、997.,没有治疗的平均(pngjn)天数,第二十二页，共三十七页。,随着精神病复发次数(csh)增多，达到缓解的时间延长,达到缓解(hun ji)的时间,Adapted from Lieberman,et al.J Clin Psy,1996,依从性的评价非常(fichng)困难,第二十三页，共三十七页。,否认疾病(病感失认)认知损害记忆功能执行额叶功能 阴性症状缺少主动缺少动机 药物不良反应 物质(wzh)滥用 不稳定/部分依从性是人类天性!,精神分裂症依从性不佳是重要(zhngyo)问题,精神分裂症依从性差的后果(hugu),医学-精神病复发和自 我忽视司法-复发时伤害自己/他人 经济-
13、再住院费用 生物学-神经毒性:每次 精神病复发时，灰质均进一步丧失 临床和功能更加恶化,第二十四页，共三十七页。,口服(kuf)和长效氟奋乃静的无复发生存率,第二十五页，共三十七页。,在老年和年轻(ninqng)病人中迟发性运动障碍的发生率,1Jeste et al,1995;2Kane,1995,累积(lij)治疗年数,%有TD的病人(bngrn),70605040302010 0,1 2 3 4 5 6,第二十六页，共三十七页。,使用(shyng)非典型与传统抗精神病药时迟发性运动障碍的1年发生率,Kane,1995;Jeste et al,1995;Yeung et al,2001,第二
14、十七页，共三十七页。,1年开放(kifng)研究,RIS-INT-57,第二十八页，共三十七页。,恒德:在稳定(wndng)病人中进行的1年开放试验,*P 0.001.Fleischhacker WW et al.Poster presented at:Annual Meeting of the ACNP;December 8-14,2001;Waikoloa,Hawaii.,PANSS 总分变化(binhu)值*,第二十九页，共三十七页。,恒德(hn d)的费用-效益,Chu et al,2005a:加拿大1年期(nin q)前瞻性研究 住院需要从38%降到12%Chu et al,2005
15、b:加拿大回顾性研究 使用恒德以后，仅 4.3%的病人需要住院，而前一年该比率为50.7%。同时，抗焦虑药和抗胆碱能的用量减少 30%.Eriksson et al,2003:瑞典多中心研究 住院率减少38%每年节省费用:平均每个病人$5,500Patel et al,2006:与坚持使用恒德的病人相比，停用者被收入院的可能性高3.08倍(比值比）,第三十页，共三十七页。,长效利培酮微球作为首发(shu f)精神分裂症患者的一线治疗:12 月安全性和疗效研究,24月开放性研究单中心长效利培酮微球的疗效和安全性首发精神分裂症患者(hunzh)预先规定的12个月中期分析,Emsley R,et a
16、l.5th International conference on early psychosis 2006.Poster 0390,第三十一页，共三十七页。,临床(ln chun)疗效,有效(yuxio)患者比例*,Emsley R,et al.5th International conference on early psychosis 2006.Poster 0390,*20%or 50%reduction in PANSS scores,第三十二页，共三十七页。,消除精神病性症状 改善心境和情感 改善阴性症状 改善认知症状 恢复自主 恢复社会功能 有助于恢复工作和学习 提高总体的生活(shnghu)质量 让患者寻回“健康”,精神分裂症,长效利培酮微球对慢性精神分裂症患者(hunzh)的影响,症状(zhngzhung)痊愈,功能康复,第三十三页，共三十七页。,长效注射用抗精神病药可以作为(zuwi)精神分裂症治疗的第一选择,精神病的复发具有神经毒性作用，伴有进行性的脑组织缺失抗精神病药可以 治疗急性(jxng)精神病性症状，和预防复发精神分裂症患者的不依从率非常高，导致精神病的频