1、糖尿病并发症统一(tngy)机制的新思路,2008.11.30,第一页，共三十八页。,糖尿病流行(lixng)预测：20032025年,20-79 Age group,IDF Diabetes ATLAS second edition;10,第二页，共三十八页。,糖尿病神经病变的危害：糖尿病患者最常见的微血管并发症之一,DM诊断10-15年后，40-50%的患者将出现周围神经(zhuwishnjng)病变，是糖尿病患者非外伤性截肢的最主要原因促使心血管病变加重，严重降低患者生活质量,随着病程(bngchng)进展将不可避免地出现糖尿病神经病变,DM诊断(zhndun)后(年),周围神经病变的发
2、生比例,CDC website.,第三页，共三十八页。,治疗策略(cl):预防治疗：积极控制血糖，积极控制相关危险因素（血脂、吸烟等）基于糖尿病周围神经病变的发病机制的治疗策略：如抗氧化应激治疗对症治疗：如症状控制等,Diabetes Care,2005,28（4）：956-962,2005年ADA关于(guny)糖尿病神经病变的治疗宣言,第四页，共三十八页。,Diabetes Care,2005,28（4）：956-962,基于病因学的治疗是平稳控制血糖的重要(zhngyo)方法。对于DPN基于发病机制的治疗已明确指出：对氧化应激增高者，应使用-硫辛酸治疗，旨在清除氧自由基-硫辛酸的疗效和安
3、全性数据已有证据支持，基于此，建议将-硫辛酸作为糖尿病周围神经病变治疗新策略。,基于发病机制(jzh)的治疗策略,第五页，共三十八页。,血糖(xutng),DPN,神经元损害(snhi),多元醇通路(tngl),AGE途径,PKC途径,己糖胺通路,Brownlee,Nature，2001，414（13）：813-820,高血糖所致细胞损伤的四条信号通路,第六页，共三十八页。,四条信号通路之间没有明显联系；抑制信号通路的临床试验未实现治疗突破；所有高血糖损伤细胞类型具有(jyu)一致的特点：即反应性氧化产物（ROS）生成增多,Brownlee,Nature，2001，414（13）：813-82
4、0,统一发病机制学说(xu shu)提出,基于以上背景，提出(t ch)统一机制学说线粒体电子传递呼吸链超氧化物产生过多（氧化应激）是高糖介导组织损伤途径激活的主要原因,第七页，共三十八页。,血糖(xutng),DPN,神经元损害(snhi),多元醇通路(tngl),AGE途径,PKC途径,己糖胺通路,氧化应激,Brownlee,Nature，2001，414（13）：813-820,线粒体超氧化物过度产生激活高血糖所致细胞损伤的四条通路,第八页，共三十八页。,高糖环境下线粒体呼吸链中氧自由基生成过多激活4条旁路(pn l)途径,第九页，共三十八页。,医学(yxu)综述，2007，13（10）
5、：761-762,多元醇通路(tngl)激活神经病变,第十页，共三十八页。,Brownlee,Nature，2001，414（13）：813-820,AGE途径(tjng)激活,第十一页，共三十八页。,AGE途径(tjng),AGE生成(shn chn),引发(yn f)信号转导级联反应,影响细胞黏附和细胞间反应,改变蛋白转运及功能,与RAGE结合,AGE聚积于营养神经的血管壁,血管壁厚度管腔狭窄,神经缺血缺氧性损害,医学综述，2007，13（10）：761-762,AGE途径激活神经病变,第十二页，共三十八页。,血流异常(ychng),血管性渗透(shntu),毛细血管(mo x xu un
6、)闭塞,血管闭塞,前炎性基因表达,多种作用,高血糖,Brownlee,Nature，2001，414（13）：813-820,PKC途径激活,第十三页，共三十八页。,Brownlee,Nature，2001，414（13）：813-820,己糖胺通路(tngl)激活神经病变,第十四页，共三十八页。,己糖胺通路(tngl),进行(jnxng)性细胞功能障碍,神经细胞(shn jn x bo)生理功能,神经营养支持,致病性细胞因子（TNF-、TGF-1）表达,神经病变发生,医学综述，2007，13（10）：761-762,己糖胺通路激活神经病变,第十五页，共三十八页。,糖尿病并发症,NAD(P)H
7、氧化酶,高血糖,过氧化亚硝酸盐,线粒体,硝基(xio j)酪氨酸,内皮功能(gngnng)不全,黏附(ninf)分子促炎因子细胞因子,多元醇通路AGE形成己糖胺通路,硝基酪氨酸,Ceriello and Motz，Arterioscler Thromb Vasc Biol.May 2004,第十六页，共三十八页。,为糖尿病周围神经病变的防治提供了治疗新靶点，如自由基清除和代谢信号通道(tngdo)阻断剂抗氧化治疗在糖尿病周围神经病变治疗中的作用已日益受到重视传统抗氧化剂，如维生素E等抗氧化作用较弱，疗效不肯定。需要应用强效抗氧化剂，如-硫辛酸作为治疗药物,统一机制(jzh)学说带来的启示,第十
8、七页，共三十八页。,奥力宝-强效氧化应激抑制剂,被组织(zzh)摄取并转变为二氢硫辛酸（DHLA），二者均是强抗氧化剂、,-硫辛酸是代谢性抗氧化剂,既有水溶性又有脂溶性，可深入到细胞中的各个(gg)部位抗氧化作用,第十八页，共三十八页。,2008年ADA指南(zhnn)推荐,第十九页，共三十八页。,Ziegler D.Diabetes Care.2008;31(Suppl2):S255-S261,第二十页，共三十八页。,清除自由基：硫辛酸可清除多种自由基，如反应氧簇的OH-、H2O2、1O2和反应氮簇的NO-、-OONODHLA则可清除硫辛酸无法清除的自由基，如超氧自由基和ROO-等螯合金属离
9、子：金属离子是产生自由基的催化剂和脂质过氧化的启动剂ALA螯合金属离子可降低OH-形成再生其他抗氧化剂：硫辛酸和DHLA激活体内其他抗氧化剂的代谢循环，形成独特的生物抗氧化剂再生循环网络(wnglu)，维持机体正常的抗氧化剂水平,国外医学(yxu)内分泌学分册，2005，25（4）：262-264,-硫辛酸（ALA）的生物学作用(zuyng),第二十一页，共三十八页。,细胞培养证实：-硫辛酸对氧化损伤细胞的恢复(huf)效果优于维生素C、维生素E,刘红林等.中国(zhn u)药物与临床.2005,5(1):37-38,-硫辛酸（ALA）强效抑制(yzh)氧化应激（1）显著优于其他抗氧化剂,第二
10、十二页，共三十八页。,-硫辛酸（ALA）强效抑制氧化应激（2）螯合金属离子(lz)、减少自由基生成,金属离子如铁、铜等是体内外产生自由基的催化剂和脂质过氧化的启动剂,能催化H2O2 分解产生强毒性的羟自由基(OH-),导致组织损伤。ALA 和其在体内转化(zhunhu)的DHLA（二氢硫辛酸）能够螯合这些金属离子,降低OH的形成，减少组织损伤。,第二十三页，共三十八页。,增加(zngji)神经内抗氧化剂谷胱甘肽（GSH）水平1,Diabetes，2000，49：1006-1015,-硫辛酸（ALA）强效抑制(yzh)氧化应激（3）再生其他抗氧化剂,*,*,*,第二十四页，共三十八页。,国外医学
11、(yxu)内分泌学分册，2005,25(4):262-264,-硫辛酸（ALA）基于统一机制，针对(zhndu)发病基础环节,第二十五页，共三十八页。,国外医学(yxu)内分泌学分册，2005，25（4）：262-264,-硫辛酸（ALA）改善(gishn)微循环（1）保护血管内皮功能,避免血管内皮遭受氧化应激损伤降低(jingd)细胞间黏附分子-1(ICAM21)、血管细胞黏附因子-1(VCAM21)降低内皮细胞因子、内皮素，缓解内皮功能紊乱,第二十六页，共三十八页。,抑制神经外膜细动脉超氧化物(cho yn hu w)形成，后者使血管舒张反应性下降2调节NO介导的内皮细胞依赖性血管舒张2,
12、1、Diabetes，2000，49：1006-10152、国外医学(yxu)内分泌学分册，2005,25(4):262-264,-硫辛酸（ALA）改善(gishn)微循环（2）增加神经营养血管的血流量,第二十七页，共三十八页。,国外医学(yxu)内分泌学分册，2005，25（4）：262-264Sekido H,Suzuki T,Jomori T,et al，Biochem Biophys Res Commun,2004,320:2412248.,-硫辛酸（ALA）改善周围神经功能(gngnng)（1）纠正神经肽类的缺陷,使神经肽类、神经营养因子(ynz)、P物质恢复正常促进神经纤维再生抑制
13、AGEs诱导的细胞凋亡,第二十八页，共三十八页。,1、Diabetes，2000，49：1006-10152、国外医学(yxu)内分泌学分册，2005,25(4):262-264,ALA显著改善趾末端(m dun)神经传导速度,-硫辛酸（ALA）改善周围神经功能（2）加快(ji kui)神经传导速度,*,第二十九页，共三十八页。,硫辛酸使糖尿病大鼠Na+-K+-ATP酶活性增加(zngji)32，接近正常通过增加Na+-K+-ATP酶活性，使周围神经能量消耗的通路恢复，有利于小神经纤维的传导,Diabetes，2000，49：1006-1015,-硫辛酸（ALA）恢复能量通路(tngl)增加N
14、a+-K+-ATP酶活性,mol/g/h,*,第三十页，共三十八页。,临床(ln chun)应用前景,统一发病机制提出氧化应激是糖尿病并发症的基础发病环节，为糖尿病周围神经病变治疗提供了新的治疗方向-硫辛酸（奥力宝）具有强效抑制氧化应激作用，通过增加神经营养血管的血流量、加快神经传导速度(sd)、增加神经Na+_K+_ATP 酶活性等机制改善糖尿病周围神经病变症状已有多项临床实验证实-硫辛酸（奥力宝）用于治疗糖尿病周围神经病变疗效显著且安全性良好-硫辛酸（奥力宝）是针对糖尿病周围神经病变的治疗新策略,第三十一页，共三十八页。,基础治疗：控制血糖对因治疗抗氧化应激：抗氧化剂1，2（奥力宝）改善神
15、经营养血管障碍改善代谢神经修复(xif)：神经修复(xif)剂（弥可保）对症治疗：改善临床症状其他治疗,D.Ziegler,et al.Diabetic Medicine,2004(21)1141212005年中国糖尿病防止(fngzh)指南,糖尿病周围神经病变(bngbin)治疗原则,第三十二页，共三十八页。,奥力宝通过干预氧化应激过程，减少自由基对血管和神经的损伤而起作用。各项研究证实：奥力宝 600mg/天，静脉点滴，连续治疗3周，临床疗效显著且安全性良好奥力宝显著改善DPN的各种症状，尤其是疼痛(tngtng)和烧灼感奥力宝显著改善NIS 和NIS(LL)评分SYDNEY研究证实三周治
16、疗可显著提高神经传导速度在ADA 糖尿病周围神经病变治疗声明中指出，-硫辛酸应作为DPN对因治疗的主要用药，是糖尿病周围神经病变对因治疗的新策略,对因治疗(zhlio)-抗氧化应激,第三十三页，共三十八页。,奥力宝基于DPN发病机制，针对(zhndu)病因环节治疗,1、Diabetes，2000，49：1006-10152、国外医学(yxu)内分泌学分册，2005,25(4):262-264,第三十四页，共三十八页。,l,促进髓鞘形成物质-磷脂(ln zh)合成,加快突触传递的早期(zoq)恢复,“,”,恢复被减少的神经传递(chund)物质,修复受损伤的神经组织弥可保,3,促进轴浆转运,3,3,7,6,5,4,2,1,第三十五页，共三十八页。,总 结,鉴于所有高血糖损伤细胞类型具有一致的特点：即反应性氧化产物（ROS）生成增多，提出了统一机制学说即线粒体电子传递呼吸链超氧化物产生过多（氧化应激）因糖尿病周围神经病变病因(bngyn)复杂、病程长、病情易反复，故联合用药是目前治疗趋势抗氧化应激治疗为糖尿病周围神经病变治疗开辟了新的领域,第三十六页，共三十八页。,Q&A,Thank Yo