1、第一页，共三十六页。,1 胆碱受体激动(jdng)药,They act directly at the acetylcholine receptor,N-R激动(jdng)药（Nicotine烟碱）,第二页，共三十六页。,直接(zhji)兴奋（激动）效应器细胞膜上的M-R和N-R，产生M-样或N-样作用,Pharmacologic effects,乙酰胆碱（Acetylcholine,Ach）,（CH3）3N+CH2CH2OCOCH3,Pharmacokinetic Features,Rapidly hydrolyzed by ChE,poor lipid solubility;duratio
2、n of action 5-30 seconds,M、N胆碱受体激动(jdng)药,第三页，共三十六页。,M样作用(zuyng)（小剂量）,心血管：心脏抑制，血管扩张（心率、血压(xuy)、心音）,平滑肌：使支气管、胃肠道、胆道、泌尿道、子宫(zgng)平滑肌收缩（腹痛腹泻、尿失禁、呼吸困难、肺水肿等）,眼：瞳孔括约肌和睫状肌收缩(缩瞳、眼痛、视力模糊),腺体：支气管腺、汗腺、唾液腺分泌增加（流泪、流涎、盗汗）,第四页，共三十六页。,N样作用(zuyng)（剂量稍大时）,（1）兴奋(xngfn)N1-R：,相当于全部植物(zhw)神经节兴奋所产生的作用,综合结果复杂其中，胃肠道、膀胱、腺体的N
3、支配以胆碱能N占优势（胃肠道、膀胱等器官的平滑肌兴奋，腺体分泌增加）；心血管以肾上腺素能N占优势（心肌收缩、小血管收缩、BP）,（2）兴奋N2-R,骨骼肌收缩加强，大剂量引起肌肉震颤，抽搐,第五页，共三十六页。,（CH3）3N+CH2CH2OCONH2,卡巴胆碱(dn jin)（Carbacholine）,Effects：类似(li s)于Ach，作用于全部M和N受体。,Clinical Use:青光眼（glaucoma）,0.51.5%滴眼液。,（CH3）3N+CH2CH2OCOCH3(Ach),Features：不易被ChE水解(shuji)，作用持久，口服有效。但不良反应多。,第六页，共
4、三十六页。,青光眼（glaucoma）,症状：眼球胀痛，视力急剧下降及同侧偏头痛，恶心、呕吐、体温增高和脉搏(mib)加速；球结膜充血、角膜水肿、前房极浅、瞳孔变大、晶体混浊、眼压高、眼球坚硬如石。,原发性青光眼,眼内压增高的原因？由于房水排出系统出现(chxin)某种病理改变，使房水排出受阻。,继发性青光眼,眼内压力或间断(jindun)或持续升高的一种眼病。,第七页，共三十六页。,毛果芸香(ynxing)碱（Pilocarpine）,属于(shy)叔胺化合物，水溶液稳定。,M-受体激动(jdng)药,Pharmacological effects,直接激活节后胆碱能神经支配的效应器上的M-
5、R，产生M-样作用。特点：对眼和腺体的作用明显，对心血管系统 作用强度弱。,第八页，共三十六页。,1.瞳孔缩小(suxio)(miosis):兴奋括约肌上的M-R，环状 肌收缩，瞳孔缩小,2.降低(jingd)眼内压(depressing eye pressure),眼房水由睫状肌上皮细胞分泌及虹膜后房面血管渗出产生由后房经瞳孔入前房到达前房角间隙经滤帘流入巩膜(gngm)静脉窦入眼球壁外V,Pilocarpine：使虹膜向中心拉紧致虹膜根部变薄前房角间隙扩大房水回流眼压,3.睫状肌痉挛(cyclospasm)：,4.腺体分泌 汗腺和唾液腺,5.平滑肌 消化道和呼吸道,第九页，共三十六页。,第
6、十页，共三十六页。,Clinical Usages,1.治疗(zhlio)青光眼(glaucoma),2.防治虹膜睫状体炎与扩瞳药交替(jiot)使用，防止虹膜与晶状体粘连。,使用(shyng)时压迫内眦,开角型青光眼（慢性单纯性青光眼）也可用。病因：巩膜静脉窦变性、硬化。Pilocarpine可通过扩张巩膜静脉窦周围血管，收缩睫状肌，使滤帘结构有所改变，房水循环通畅。,闭角型青光眼（急性或慢性充血性青光眼）效果好。病因:前房角狭窄，房水回流受阻。Pilocarpine对症。,第十一页，共三十六页。,MW=8万,酶蛋白，分子(fnz)表面有两个与Ach结合部位:1）阴离子结合部位（负电性）2）
7、酯解部位（亲核性）,真性(zhnxng)胆碱酯酶（Acetylcholinesterase）假性胆碱酯酶(Pseudo-cholinesterase),2 间接(jin ji)拟胆碱药胆碱酯酶抑制剂,cholinesterase,They act indirectly through inhibition of cholinesterase,第十二页，共三十六页。,Ach-AchE复合物,胆碱(dn jin)+乙酰化AchE,乙酸+AchE（重新(chngxn)复活）,水 解过 程,第十三页，共三十六页。,Mechanisms of action,Neostigmine与Ach竞争性地与ChE
8、结合，之后分解形成二甲氨基甲酰化胆碱酯酶，水解较慢（为乙酰化ChE的百万分之一），ChE复活时间延长，Ach的水解因而(yn r)受阻，作用增强，产生拟Ach作用。,新斯的明（Neostigmine）季铵，口服(kuf)吸收不规则，不易通过血脑屏障，中枢作用弱。,易逆性胆碱酯酶抑制剂,第十四页，共三十六页。,第十五页，共三十六页。,Pharmacological effects,Neostigmine表现(bioxin)为Ach全部作用，但有强弱之分：1对心血管、支气管平滑肌、眼、腺体 作用弱；2兴奋胃肠道、膀胱平滑肌作用强；3兴奋骨骼肌作用最强。,第十六页，共三十六页。,为何(wih)Neo
9、stigmine兴奋骨骼肌作用最强？,第十七页，共三十六页。,重症肌无力？,运动N肌肉传递功能障碍性疾病（突触部位存在抗胆碱R的抗体，使与Ach结合R数目下降(xijing)，为自身免疫性疾病）。,1.治疗(zhlio)重症肌无力,Clinical Usages,症状：骨骼肌进行性肌无力，眼睑下垂(xi chu)，咀嚼和吞咽困难，肢体无力，严重时呼吸困难。,第十八页，共三十六页。,表现为上腹部不适(bsh)，心动过缓，肌束颤动，肌无力加重。,原因：ChE抑制过度，运动N终板处Ach堆积过多，产生(chnshng)持久的去极化，致N-M传导阻滞，加重肌无力。,掌握剂量，以免因过量引起(ynq)胆
10、碱能危象,注意事项,第十九页，共三十六页。,问题？如何(rh)诊断鉴别剂量不够产生的肌无力和由于用量过大产生的肌无力？,用腾喜龙（Edrphonium），此药也为AchE抑制(yzh)药，但作用快，持续时间短，对N-M选择性高。,用腾喜龙后,肌无力改善(gishn)，示剂量还小,肌无力加重，示剂量过大,第二十页，共三十六页。,2.手术(shush)后腹气胀和尿潴留,增加(zngji)胃肠道平滑肌和膀胱逼尿肌收缩，促进排气、排尿,3.阵发性室上性心动过速 通过拟胆碱(dn jin)作用使HR,4.肌松药过量中毒解救 非除极化型肌松药筒箭毒碱过量中毒解救,5.阿托品中毒解救 对抗阿托品中毒时的外周
11、作用。因有季铵结构，不通过血脑屏障，对CNS症状无效。,第二十一页，共三十六页。,难逆性胆碱酯酶抑制剂,有机(yuj)磷酸酯类(Organophosphates),农用(nn yn)杀虫剂：1059、敌百虫、敌敌畏、乐果、甲拌磷、对硫磷、内吸磷等；化学毒气：塔朋、沙林、梭曼等；有机溶剂：增塑剂等,Organophosphates可通过(tnggu)皮肤、呼吸道（吸入蒸汽、气溶胶）及消化道（误食污染物）吸收。,第二十二页，共三十六页。,Organophosphate的磷原子与ChE酯解部位的丝氨酸上羟基结合，形成难以水解的磷酰化胆碱酯酶，使ChE失去水解Ach的能力(nngl)，Ach在体内堆积
12、，引起中毒症状。,中毒(zhng d)机制,未及早应用(yngyng)胆碱酯酶复活药，在数分、数小时内形成单烷氧基磷酰化胆碱酯酶。称为“酶的老化(aging)”,第二十三页，共三十六页。,第二十四页，共三十六页。,作用 中毒(zhng d)表现,兴奋(xngfn)虹膜括约肌，睫状肌 眼痛、缩瞳,促进腺体分泌 流涎、流泪、出汗(ch hn)、支气管 腺体分泌增加,兴奋平滑肌：呼吸道 支气管痉挛、呼吸困难、肺水肿,胃肠道 恶心、呕吐、腹痛、腹泻、大便失禁,膀胱 小便失禁,心脏抑制 心率减慢血管扩张 血压下降（最终效应看综合结果）,Muscarinic signs,中毒症状,第二十五页，共三十六页。
13、,兴奋N1-R：心动过速，血压(xuy)升高,兴奋N2-R：肌肉震颤(zhn chn)、抽搐，严重时肌无力及麻痹,Nicotinic signs,CNS signs,先兴奋后抑制,表现：不安、失眠、震颤、谵妄(zhnwng)、昏迷、呼吸抑制、循环衰竭,第二十六页，共三十六页。,轻、中、重度中毒(zhng d)表现,急性中毒：轻、中度中毒-分别表现M样,M样+N样症状重度中毒表现-M+N样症状+中枢神经系统症状。死亡原因-主要(zhyo)由于呼吸中枢麻痹，而呼吸道阻 塞引起窒息、呼吸肌麻痹、肺水肿等均能促进死亡。个别病人也可出现循环衰竭。,第二十七页，共三十六页。,中毒解救(jiji)原则：,解
14、救 Organophosphates急性中毒，临床用药应遵循“及早用药、合并用药、首次足量、重复用药”的原则，方能取得良好疗效。1.迅速清除毒物，避免继续吸收,有机磷中毒病势(bngsh)凶猛，发展快，同时磷酰化AChE有“老化”过程，故治疗愈早，疗效越好。,第二十八页，共三十六页。,移出现场：皮肤吸收：则立即用肥皂水清洗皮肤以消除毒物，然后进行对症治疗。经口中毒者：可用2碳酸氢钠或1食盐水反复(fnf)洗胃，直至洗出液中不含农药味，然后再用硫酸镁导泻。眼部中毒：2碳酸氢钠或0.9食盐水冲洗。,注意(zh y)：遇敌百虫口服中毒，不能用碱性 溶液洗胃，因会转变为敌敌畏；对硫磷口服中毒，不能用高
15、锰酸钾洗 胃，会变为对氧磷，毒性加大。,第二十九页，共三十六页。,2.M胆碱受体阻断药 阿托品(atropine)能迅速解除 organophosphates中毒的M样症状和体征，也能解除部分中枢神经系统中毒症状，兴奋呼吸中枢(zhngsh)，使患者苏醒。大剂量atropine还能阻断神经节的N1受体，可对抗organophosphates对神经节的兴奋作用。,第三十页，共三十六页。,阿托品使用原则：及早、足量、反复地 注射以缓解中毒症状。对轻度中毒者可肌内注射0.51.0mg，每日23次；对中度中毒者，可肌内注射或静脉注射(jn mi zh sh)，每次1一2mg，每0.52h 1次，待病情
16、好转后，再酌情减量。,对重度中毒者，“阿托品化”一般可静脉注射13mg，每1530min 1次，直至M样中毒症状(zhngzhung)缓解并出现轻度atropine化，如出现散瞳、颜面潮红、心率加快、口干、轻度躁动不安等表现后，改为每30一60min肌內注射lmg，并维持轻度阿托品化824h。,3.用胆碱酯酶复活剂-及早应用，否则(fuz)酶“老化”,第三十一页，共三十六页。,3 胆碱酯酶复活(fhu)剂,常用药：碘解磷定、氯磷定、双复磷,分子中季铵氮正电荷，与磷酰化ChE的阴离子部位结合（静电引力结合），肟基与磷酰化ChE的磷酰基结合，生成磷酰化胆碱酯酶和解磷定的复合物，后裂解成磷酰化解磷定（争夺(zhngdu)下磷酰基），由尿排出。碘解磷定还可与体内游离的有机磷酸酯结合，形成无毒的磷酰化解磷定胆碱酯酶重新恢复水解Ach的功能。,碘解磷定(PAM)的药理作用：,第三十二页，共三十六页。,第三十三页，共三十六页。,Clinical Usages,用于中度(zhn d)和重度Organophosphates中毒解救。,用药原则 及早(jzo)、足量、反复,不良反应 少见，iv过快可出现(