1、化学药品注册申报 资料审查要点,程鲁榕 仅代表个人观点,1,第一页，共九十五页。,重点内容,申报资料审查要点实施意义申报资料审查要点实施依据申报资料审查要点范围申报资料审查要点内容及存在问题,2,第二页，共九十五页。,申报资料审查要点实施意义,3,第三页，共九十五页。,申报资料审查要点实施意义,影响进入审评程序的前提因素 申报资料的可评价性 关键的、必要的数据,4,第四页，共九十五页。,申报资料审查要点实施意义,申报资料审查要点与审评 完整性 可靠性 可溯源性,5,第五页，共九十五页。,申报资料审查要点实施意义,化学药品5、6类 1253-184 15%-496 40%问题：药学、根本情况、管
2、理信息生物等效性、药理毒理 注意：防止遗漏重要内容-审评时限延长-退出审评程序,6,第六页，共九十五页。,申报资料审查要点实施依据,7,第七页，共九十五页。,申报资料审查要点实施依据,?药品注册管理方法?化学药品相关指导原那么化学药品相关技术要求其他有关文件,8,第八页，共九十五页。,国家食品药品监督管理局2007年10月1日局令第28号文?药品注册管理方法?第十三条 申请人应当提供充分可靠的研究数据，证明药品的平安性、有效性和质量可控性，并对全部资料的真实性负责。,9,第九页，共九十五页。,国家食品药品监督管理局2007年10月1日局令第28号文?药品注册管理方法?第十六条 药品注册过程中，
3、药品监督管理部门应当对非临床研究、临床试验进行现场核查、有因核查，以及批准上市前的生产现场检查，以确认申报资料的真实性、准确性和完整性。,10,第十页，共九十五页。,申报资料审查要点范围,11,第十一页，共九十五页。,申报资料审查要点范围,根本信息管理信息药学研究资料药理毒理研究资料临床研究资料,12,第十二页，共九十五页。,申报资料审查要点范围,化学药品 5、6类不同类别新药申报 不同阶段的技术要求侧重不同相关内容的可借鉴性,举一反三,13,第十三页，共九十五页。,申报资料审查要点 内容及存在问题,14,第十四页，共九十五页。,申报资料审查要点存在问题,根本信息管理信息药学研究资料药理毒理研
4、究资料临床研究资料,15,第十五页，共九十五页。,申报资料审查要点 内容及存在问题-根本信息,16,第十六页，共九十五页。,申报资料审查要点根本信息,药品注册分类 错误集中于改剂型品种-问题分析 未动态关注SFDA网站的信息更新 研发前信息查询不仔细,17,第十七页，共九十五页。,申报资料审查要点根本信息,药品注册分类-化药3类/化药6类 申报前未查询已批准信息 尤其未关注已进口产品-化药5类/化药6类 同品种改剂型已批准上市,18,第十八页，共九十五页。,申报资料审查要点根本信息,药品注册分类 例：盐酸文拉法辛缓释片-类 受理日期：2022年1月 SFDA网：2007年12月已批准,19,第
5、十九页，共九十五页。,申报资料审查要点根本信息,关联申请受理号 原料药与制剂的审评关联性-未填写关联受理号-未提供关联申请受理的证明性文件-不同厂家分别申请原料药与制剂,20,第二十页，共九十五页。,申报资料审查要点根本信息,研制情况申报表-未提供“研制情况申报表-将表放在某一套申报资料袋中,21,第二十一页，共九十五页。,申报资料审查要点根本信息,核查报告?药品注册研制现场核查报告表?缺项-忽略药理毒理或临床试验现场核查-委托异地研究未进行现场核查-填写了核查工程，但无核查地址 及试验单位或人员签名,22,第二十二页，共九十五页。,申报资料审查要点 内容及存在问题-管理信息,23,第二十三页
6、，共九十五页。,申报资料审查要点管理信息,重视 管理信息 准确性 完整性 真实性,24,第二十四页，共九十五页。,申报资料审查要点管理信息,企业证明性文件 已过有效期或所载范围不全-企业证明性文件超出有效使用期限-?药品生产许可证?及变更记录页载明的生产范围未涵盖所申报的品种内容 如许可证标注口服液，不能申报口服溶液剂；标注软膏，不能申报乳膏剂。-申报青霉素类、头孢类、激素类、抗肿瘤类药品，许可证中必须单独注明。,25,第二十五页，共九十五页。,申报资料审查要点管理信息,原料药证明性文件已过有效期、废止、或撤消-原料药合法来源证明性文件：批准证明性文件、药品标准、检验报告、原料药生产企业营业执
7、照、?药品生产许可证?、?药品生产质量管理标准?认证证书、销售发票、供货协议等。文件过期：单独申请制剂：应提交原料药再注册受理通知书 与制剂同期申报：应提交原料药注册受理通知书 关注原料药已撤回或退审、注册文号被废止或撤消,26,第二十六页，共九十五页。,申报资料审查要点管理信息,原料药证明性文件 销售发票复印件：数量、时间申报生产：原料药一般不应再系赠送未提供原料药来源和长期供货协议或合同 或合同时间与生产时间不相适应 关注：原料药已撤回或退审、注册文号被废止或撤消。,27,第二十七页，共九十五页。,申报资料审查要点管理信息,原料药问题鬼臼毒素酊：同时申报原料药和制剂，原料药申请已建议退审
8、罗库溴铵注射液：同期申报的原料药经技术审评未批准马来酸曲美布汀缓释片：关联的原料药申请为专项审评品种，已被退审,28,第二十八页，共九十五页。,申报资料审查要点管理信息,原料药问题注射用阿莫西林钠舒巴坦钠 原料药来源不合法：购置的混粉原料无批准文号,29,第二十九页，共九十五页。,申报资料审查要点管理信息,药包材和容器证明性文件已过有效期 提交的直接接触药品的包装材料和容器的?药品包装材料和容器注册证?或?进口包装材料和容器注册证?问题：-已过有效期 未提交再注册受理通知书,30,第三十页，共九十五页。,申报资料审查要点管理信息,改剂型由不具备生产条件的企业提出 某些普通改剂型 如片剂改干混悬
9、剂，仍由研究机构提出特殊药品 精神神经等管制药品 无SFDA安监司的立项批件,31,第三十一页，共九十五页。,申报资料审查要点 内容及存在问题-药学研究,32,第三十二页，共九十五页。,申报资料审查要点药学研究资料,质量研究 重视系统研究-针对性-完整性 反映和控制药品质量的必要研究,33,第三十三页，共九十五页。,申报资料审查要点药学研究资料,质量研究有关物质研究及其图谱HPLC、TLC溶出度/释放度采用粗品精制，或购置中间体一步反响，或购置游离酸、碱一步成盐制备原料药复方制剂中各活性成分含量测定研究,34,第三十四页，共九十五页。,申报资料审查要点药学研究资料,质量研究 问题居前三位 图谱
10、真实性：46.7%未进行有关物质考察：16.3%-内酰胺类抗生素未进行聚合物考察：14.7%,35,第三十五页，共九十五页。,申报资料审查要点药学研究资料,质量研究图谱真实性 图谱雷同 一图多用 图谱时间与数据列表中的时间不一致 图谱峰数与数据列表峰数不一致 图谱运行时间与进样时间矛盾等,36,第三十六页，共九十五页。,申报资料审查要点药学研究资料,质量研究有关物质-有关物质研究资料-有关物质研究图谱 范围：有机化合物的质量、稳定性研究,37,第三十七页，共九十五页。,原料药和制剂的制备-制备过程-工艺、辅料等不同 如盐酸普鲁卡因注射剂 高温灭菌过程可能水解为对氨基苯甲酸等 中国药典：原料药：
11、不要求检查 注射剂：要求检查,杂质不同新的杂质,38,第三十八页，共九十五页。,制剂处方的辅料成分-某些药物检出含尼泊金甲酯的杂质,经LC-MS、GC-MS、UV 等图谱分析 胶囊壳的防腐剂成分-抗尿失禁药盐酸度洛西汀 2 个杂质是因主药分别与辅料中的少量琥珀酸和苯二酸反响生成。,39,第三十九页，共九十五页。,申报资料审查要点药学研究资料,质量研究有关物质 问题：原标准未列入有关物质检查项 双氯芬酸钾凝胶:国家转正标准 注射用维库溴铵 曲安奈德益康唑乳膏:2005年版中国药典 硝酸咪康唑乳膏:国家药品标准,40,第四十页，共九十五页。,申报资料审查要点药学研究资料,质量研究有关物质 抗生素内
12、酰胺类注射剂的聚合物-过敏反响相关-国内外药典有要求,41,第四十一页，共九十五页。,申报资料审查要点药学研究资料,质量研究有关物质-内酰胺类抗生素注射剂，易在生产、贮存、使用过程中产生聚合物-引发过敏反响的因素之一，且临床发现内酰胺类抗生素引起的过敏反响居各类抗生素之首。未进行聚合物研究：替卡西林钠克拉维酸钾、头孢噻吩钠、硫酸头孢匹罗/碳酸钠，注射用磺苄西林钠、注射用苯唑西林钠、注射用阿莫西林钠舒巴坦钠等。,42,第四十二页，共九十五页。,申报资料审查要点药学研究资料,质量研究有关物质 替卡西林钠克拉维酸钾：为供注射剂使用的内酰胺类抗生素的原料药，但质量研究未进行聚合物的考察。,43,第四十
13、三页，共九十五页。,申报资料审查要点药学研究资料,质量研究有关物质 5-羟甲基糠醛5-HMF 毒性：对人体横纹肌及内脏均有损伤作用 该杂质的检查是含葡萄糖等单糖注射剂的主要有关物质检测项之一。为葡萄糖等单糖化合物在高温或弱酸等条件下脱水产生的醛类化合物，其稳定性差、易分解成乙酰丙酸和甲酸或发生聚合反响,44,第四十四页，共九十五页。,申报资料审查要点药学研究资料,质量研究有关物质研究及其图谱HPLC、TLC溶出度/释放度采用粗品精制，或购置中间体一步反响，或购置游离酸、碱一步成盐制备原料药复方制剂中各活性成分含量测定研究,45,第四十五页，共九十五页。,申报资料审查要点药学研究资料,质量研究溶
14、出度/释放度难溶性固体口服制剂-研究范围 涉及咀嚼片、混悬剂、颗粒剂 胶囊剂、栓剂、贴剂,46,第四十六页，共九十五页。,申报资料审查要点药学研究资料,质量研究溶出度/释放度难溶性药物通常指在水中微溶或不溶的 问题：难溶性药物未进行考察 如：头孢羟氨苄甲氧苄啶咀嚼片、头孢羟氨苄甲氧苄啶干混悬剂、盐酸克林霉素胶囊、头孢克洛干混悬剂、头孢克肟干混悬剂等。关注：?中国药典?对制剂考察工程的要求，并注意在确定试验工程时充分考虑药物本身物理化学性质和特点。,47,第四十七页，共九十五页。,申报资料审查要点药学研究资料,质量研究溶出度/释放度熊去氧胆酸片 1 未进行难溶性固体口服制剂溶出度考察研究 2 质
15、量研究及稳定性试验未进行有关物质考察,48,第四十八页，共九十五页。,申报资料审查要点药学研究资料,质量研究有关物质研究及其图谱HPLC、TLC溶出度/释放度采用粗品精制，或购置中间体一步反响，或购置游离酸、碱一步成盐制备原料药复方制剂中各活性成分含量测定研究,49,第四十九页，共九十五页。,申报资料审查要点药学研究资料,原料药相关法规?中华人民共和国药品管理法?第十一条 生产药品的所需的原料、辅料，必须符合药用要求。?中华人民共和国药品管理法实施条例?第九条 药品生产企业所使用的原料药，必须具有国务院药品监督管理部门核发的药品批准文号或进口药品注册证书、医药产品注册证书。,50,第五十页，共
16、九十五页。,申报资料审查要点药学研究资料,质量研究 问题居第四位采用粗品精制制备原料药，或购置中间体一步反响，或购置游离酸、碱一步成盐制备原料药，但未提供相关粗品、中间体或游离酸、碱的生产工艺和过程控制资料原料药为无机化合物，以及市售中间体本身即为已批准上市原料药的情况除外9.7%,51,第五十一页，共九十五页。,申报资料审查要点药学研究资料,质量研究关注原料药生产的过程控制注射用阿莫西林钠舒巴坦钠：购置混粉原料无批准文号。双氢青蒿素：采用市售青蒿素经一步复原、精制制备原料药，所购青蒿素无原料药批准文号且未提供青蒿素相关生产工艺和过程控制资料。左卡尼汀：采用市售原料药粗品精制制备，未提供其充分、详细的粗品生产工艺和过程控制资料。,52,第五十二页，共九十五页。,申报资料审查要点药学研究资料,质量研究关注原料药生产的过程控制申报原料药，采用舒巴坦酸和XXX一步成盐制备工艺，仅提供了舒巴坦酸企业内控标准，未提供舒巴坦酸生产工艺和过程控制资料。鬼臼毒素：为粗品精制制备原料药，未提供相关粗品生产工艺和过程控制资料。,53,第五十三页，共九十五页。,申报资料审查要点药学研究资料,质量研究关注 采