1、细胞增殖(zngzh)和凋亡异常与疾病,广东(gung dng)医学院病理生理学教研室,1,第一页，共一百零一页。,200多种细胞(xbo)约1014个细胞,1个细胞(xbo),2,第二页，共一百零一页。,3,第三页，共一百零一页。,200多种细胞(xbo)约1014个细胞,1个细胞(xbo),“细胞(xbo)凋亡”,4,第四页，共一百零一页。,细胞增殖(zngzh)的概述,细胞增殖(zngzh)异常与疾病,细胞周期及其调控(dio kn),细胞周期调控异常与疾病,调控细胞周期与疾病的防治,5,第五页，共一百零一页。,细胞(xbo)增殖(cell proliferation),细胞(xbo)分
2、化(cell differentiation),细胞通过生长和分裂使细胞数目(shm)增加,使子细胞获得和母细胞相同遗传特性的过程。,细胞通过分裂增殖产生结构和功能上有特定差异的子代细胞的过程。,两者关系:相互关联 但有所不同,基因型相同,基因型相同 细胞表型不同,概述,6,第六页，共一百零一页。,生命(shngmng)延续的保证生长发育的基础维持细胞数量稳态,细胞增殖分化(fnhu)生物学意义,概述(i sh),参与创伤修复,7,第七页，共一百零一页。,细胞周期(cell cycle),指细胞(xbo)从一次分裂结束，到下一次分裂终了的过程或间隔时间。,细胞(xbo)增殖是通过细胞周期来实现
3、,G1期:DNA合成(hchng)前期 S期:DNA合成期 G2期:DNA合成后期 M期:有丝分裂期,8,第八页，共一百零一页。,图1 细胞周期过程(guchng),特点(tdin):单向性阶段性检查点微环境影响,机体活细胞分类:周期性细胞(连续分裂细胞)G0期细胞(休眠细胞)终端(zhn dun)分化细胞(不分裂细胞),9,第九页，共一百零一页。,2001年10月8日美国人LelandHartwell、英国人Paul Nurse、TimothyHunt因对细胞周期调控(dio kn)机理的研究而荣获诺贝尔生理医学奖,利兰.哈特韦尔 保罗.诺斯 蒂莫西.亨特,Controlling Genes
4、 CDKs cyclins,10,第十页，共一百零一页。,细胞周期的调控(dio kn),11,第十一页，共一百零一页。,细胞周期的调控(dio kn),细胞周期自身(zshn)调控,CDK cyclinCDI,检查(jinch)机制,“检查站关卡”,12,第十二页，共一百零一页。,细胞周期自身(zshn)调控,周期素(cyclin)“油门(yumn)”,特点(tdin):呈周期性波动,功能:激活相应CDK，驱动该期前进,Cyclin至少有8种，分三大类,:cyclin D,E等,:cyclin A等,:cyclin B等,13,第十三页，共一百零一页。,细胞周期自身(zshn)调控,周期素(
5、cyclin)“油门(yumn)”,属丝氨酸/苏氨酸蛋白酶 CDK家族有9种成员（CDK19）CDK的激活是细胞周期运行的直接动力(dngl)-不同阶段有相应的cyclin/CDK-CDK与相应的cyclin结合才能被激活,周期素依赖性激酶(CDK)“引擎”,14,第十四页，共一百零一页。,图2 不同(b tn)阶段的cyclin/CDK复合物,CDK1/CycB,15,第十五页，共一百零一页。,图3 CDK活性的影响(yngxing)因素,CDK,16,第十六页，共一百零一页。,周期素(cyclin)“油门”周期素依赖性激酶(jmi)(CDK)“引擎”,细胞周期的调控(dio kn),细胞周
6、期自身(zshn)调控,可特异性抑制CDK的活性,周期素依赖性激酶抑制因子(CDI)“刹车”,17,第十七页，共一百零一页。,周期素依赖性激酶抑制(yzh)因子(cyclin dependent kinase inhibitor,CDI),Ink4 Kip,结构(jigu)特点,组成(z chn)成员,作用特点,18,第十八页，共一百零一页。,周期素(cyclin)“油门”周期素依赖性激酶(CDK)“引擎”周期素依赖性激酶抑制因子(ynz)(CDI)“刹车”,细胞周期的调控(dio kn),细胞周期自身(zshn)调控,在生物进化过程中，细胞发展出一套保证细胞周期中DNA复制和染色体分配质量的
7、检查机制。,细胞周期检查点(checkpoint)“关卡”,19,第十九页，共一百零一页。,G1/S检查点,S/G2期检查点,图4 细胞周期检查点,G2/M检查点,M/G0检查点,20,第二十页，共一百零一页。,P53,图5 P53促进(cjn)CDI中的P21cip1表达,21,第二十一页，共一百零一页。,周期素(cyclin)“油门”周期素依赖性激酶(CDK)“引擎(ynqng)”周期素依赖性激酶抑制因子(CDI)“刹车”细胞周期检查点(checkpoint)“关卡”其它因素,细胞周期的调控(dio kn),细胞周期自身(zshn)调控,22,第二十二页，共一百零一页。,细胞(xbo)外信
8、号对细胞(xbo)周期的调控,增殖(zngzh)信号：,促cyclinD的合成(hchng)及下调CDI的合成(hchng),细胞周期的调控,细胞周期自身调控,抑制信号：,增殖信号：肽类生长因子等,23,第二十三页，共一百零一页。,图2 不同(b tn)阶段的cyclin/CDK复合物,CDK1/CycB,24,第二十四页，共一百零一页。,下调cyclin和CDK等表达，诱导(yudo)CDI产生,细胞外信号(xnho)对细胞周期的调控,抑制(yzh)信号：TGF-等,增殖信号：肽类生长因子等,细胞周期的调控,细胞周期自身调控,25,第二十五页，共一百零一页。,丝/苏氨酸蛋白激酶型受体,TGF
9、-,TGFR,细胞膜,胞浆,胞核,TGF-途径对细胞(xbo)增殖的负调控作用,26,第二十六页，共一百零一页。,驱动(q dn)机制,检查(jinch)机制,自 身 调 控,胞外信号(xnho)调控,细胞周期调控,27,第二十七页，共一百零一页。,细胞周期调控(dio kn)异常,恶性肿瘤、家族(jiz)性红细胞增多症、前列腺肥大等,糖尿病肾病、神经退行性疾病(jbng)、再生障碍性贫血等,细胞周期调控异常与疾病,28,第二十八页，共一百零一页。,细胞增殖(zngzh)过度与肿瘤,肿瘤细胞恶性增殖(zngzh)的机制,细胞周期调控异常(ychng)与疾病,29,第二十九页，共一百零一页。,驱
10、动(q dn)机制,检查(jinch)机制,CDI,-,肿瘤细胞恶性增殖(zngzh)的机制,30,第三十页，共一百零一页。,肿瘤细胞(xbo)恶性增殖的机制,Cyclin的过表达(biod),细胞增殖(zngzh)过度与肿瘤,基因扩增 cyclinD1过表达的主要机制,染色体倒位,cyclinD,机制,染色体易位,31,第三十一页，共一百零一页。,肿瘤细胞恶性增殖(zngzh)的机制,Cyclin的过表达(biod),CDK的增多(zn du),细胞增殖过度与肿瘤,主要见于CDK4 和 CDK6过度表达,32,第三十二页，共一百零一页。,丝/苏氨酸蛋白激酶型受体,TGF-,TGFR,细胞膜,
11、胞浆,胞核,TGF-途径(tjng)对细胞增殖的负调控作用,33,第三十三页，共一百零一页。,肿瘤细胞恶性(xng)增殖的机制,Cyclin的过表达(biod),CDK的增多(zn du),CDI表达不足和突变,细胞增殖过度与肿瘤,34,第三十四页，共一百零一页。,Ink4,（-）,（-）,（-）,35,第三十五页，共一百零一页。,肿瘤细胞恶性(xng)增殖的机制,Cyclin的过表达(biod),CDK的增多(zn du),CDI表达不足和突变,细胞增殖过度与肿瘤,Ink4失活:P16 Ink4a失活等,Kip含量减少:,P21kip1表达减弱使抑制细胞增殖的作用减弱,P27kip1表达降低
12、与肿瘤发生、分化、分级和预后有关,36,第三十六页，共一百零一页。,肿瘤细胞(xbo)恶性增殖的机制,Cyclin的过表达(biod),CDK的增多(zn du),CDI表达不足和突变,细胞增殖过度与肿瘤,检查点功能障碍,37,第三十七页，共一百零一页。,G1/S检查点,G2/M检查点,Li-Fraumeni癌症(i zhn)综合征,是以乳腺癌为主的癌家族综合征，将近50的受累家族成员发生多发性原发性肿瘤，可患有脑瘤，骨肉瘤(ruli)，横纹肌肉瘤(ruli)，白血病，肺癌，结肠癌，肾上腺皮质癌等。预期90%以上的受累家族成员70岁前会发生肿瘤。,38,第三十八页，共一百零一页。,肿瘤细胞恶性
13、(xng)增殖的机制,Cyclin的过表达(biod),CDK的增多(zn du),CDI表达不足和突变,检查点功能障碍,细胞增殖过度与肿瘤,G1/S检查点功能障碍 P53突变,G2/M检查点功能障碍,39,第三十九页，共一百零一页。,肿瘤细胞(xbo)恶性增殖的机制,细胞(xbo)增殖过度与肿瘤,40,第四十页，共一百零一页。,细胞增殖(zngzh)缺陷,细胞增殖过度(gud)与肿瘤,糖尿病肾病细胞增殖(zngzh)缺陷的机制,P27过表达,细胞周期调控异常与疾病,糖尿病肾病、神经退行性疾病、再生障碍性贫血等,41,第四十一页，共一百零一页。,细胞增殖(zngzh)缺陷,细胞(xbo)增殖过
14、度与肿瘤,糖尿病肾病细胞(xbo)增殖缺陷的机制,P27过表达pRb低磷酸化,细胞周期调控异常与疾病,42,第四十二页，共一百零一页。,细胞(xbo)增殖缺陷,细胞增殖(zngzh)过度与肿瘤,细胞周期调控(dio kn)异常与疾病,衰老细胞增殖缺陷的机制,糖尿病肾病细胞增殖缺陷的机制,CDK和cyclin均有异常CDK-cyclin复合物活性降低CDI过表达,43,第四十三页，共一百零一页。,调控细胞周期与疾病(jbng)的防治,合理利用增殖(zngzh)相关信号,抑制(yzh)cyclin或/和CDK的表达和活性,提高CDI的表达和活性,修复或利用缺陷的细胞周期检查点,上皮生长因子（EGF
15、）,Flavopiridol,以肿瘤为例,44,第四十四页，共一百零一页。,细胞凋亡异常(ychng)与疾病,概述(i sh),细胞凋亡(dio wn)的过程与调控,细胞凋亡失调与疾病,细胞凋亡与疾病的防治,细胞凋亡异常的发生机制,45,第四十五页，共一百零一页。,概述(i sh),细胞(xbo)凋亡(apoptosis),由体内外因素触发细胞内预存的死亡(swng)程序而导致细胞死亡的过程。,特点：,主动过程,细胞死亡的一种方式,46,第四十六页，共一百零一页。,表1 细胞凋亡(dio wn)与细胞坏死的比校,凋亡(dio wn)坏死,性质(xngzh)生理性或病理性,特异性 病理性,非特异
16、性,诱因 较弱刺激，非随机发生 强烈刺激，随机发生,基因调控 有 无,形态变化,47,第四十七页，共一百零一页。,核固缩或碎裂(su li)凋亡小体形成(apoptotsis body),细胞皱缩(zhu su)出芽染色质边集,炎症(ynzhng)反应,无炎症反应,apoptosis,细胞肿胀细胞结构全面破坏,细胞凋亡与坏死形态学改变的差别,48,第四十八页，共一百零一页。,细胞(xbo)凋亡的生化改变,内源性核酸(h sun)内切酶的激活,DNA片段(pin dun)化,DNA双链在核小体连接区被核酸内切酶切割而断裂成180-200bp或其整倍数的片段。,凋亡蛋白酶caspase的激活,49,第四十九页，共一百零一页。,核小体,30nm,染色质的基本(jbn)结构,50,第五十页，共一百零一页。,细胞凋亡的生化(shn hu)改变,内源性核酸(h sun)内切酶的激活,DNA片段(pin dun)化,DNA双链在核小体连接区被核酸内切酶切割而断裂成180-200bp或其整倍数的片段。,电泳呈特征性的“梯”状条带(ladder pattern),51,第五十一页，共一百零一页。,“梯”