1、第九章 凝血与抗凝血平衡(pnghng)紊乱,第一页，共一百零九页。,一、机体(jt)正常的凝血与抗凝血平衡,第一节 概 述,第二页，共一百零九页。,机体凝血激活和止血栓形成，是一旦出血时防止血液过度流失的主要机制之一，但只有通过凝血与抗凝血（包括纤溶功能）之间的平衡，才确保在必须形成止血栓的局部形成血栓，其他部位无血栓形成，使血液循环(xu y xn hun)得以畅通。,1凝血与抗凝血平衡(pnghng)的生理意义,第三页，共一百零九页。,血浆凝血及抗凝、纤溶相关因子质和量的正常血细胞量和（或）质的正常血管结构(jigu)和功能的正常及血液流变学的正常,2维持凝血与抗凝血平衡的生理(shng
2、l)基础,第四页，共一百零九页。,血管的止血功能血液(xuy)凝固反应血小板的作用,3机体(jt)的止、凝血功能,第五页，共一百零九页。,第六页，共一百零九页。,第七页，共一百零九页。,黏附：GPIb-vWF-胶原聚集：GPb/a-Fibrin释放(shfng)：ADP,TXA2,PGs参与凝血：血小板磷脂,血小板,第八页，共一百零九页。,4机体(jt)的抗凝机制,单核-巨噬细胞血管(xugun)内皮细胞（VEC）肝细胞,血浆抗凝血因子(AT、TFPI等)蛋白C系统纤维蛋白(xin wi dn bi)溶解系统,第九页，共一百零九页。,单核/巨噬细胞系统：吞噬清除TF、免疫复合物、内毒素等促凝物
3、质，或者活化(huhu)凝血因子、纤溶酶等与相应抑制物形成复合物。肝细胞：摄取并灭活已活化的凝血因子。,细胞(xbo)抗凝,第十页，共一百零九页。,第十一页，共一百零九页。,体液(ty)抗凝,（1）血浆抗凝因子(ynz)TFPI抗凝血酶（AT）肝素辅因子（HC）肝素,第十二页，共一百零九页。,TFPI主要由内皮细胞合成，广泛存在于肺、肝、肾、胎盘等组织，巨核细胞和某些恶性肿瘤细胞也能合成TFPI。在Ca2+参与(cny)下，TFPI能够结合并灭活因子Xa。与 Ca2+和因子Xa结合的TFPI又能与TF-a结合，进而抑制a的活性。,TFPI,第十三页，共一百零九页。,AT能与因子Xa或凝血酶形成
4、复合物并灭活它们。AT也具有抑制因子a、a、纤溶酶、胰蛋白酶和激肽释放酶的作用。肝素和肝素类物质（如硫酸(li sun)乙酰肝素，heparan sulfate，HS）可大大加强AT的活性。在血液中，对凝血酶灭活作用的60%70%由AT-肝素完成。肝素辅因子（heparin cofactor，HC）在体内是仅次于AT的丝氨酸蛋白酶抑制物，在肝素、硫酸皮肤素B（dermatan sulfate-B，DS-B）存在下HC 对凝血酶的抑制作用可增强近千倍。,AT和HC,第十四页，共一百零九页。,蛋白(dnbi)C系统,第十五页，共一百零九页。,纤溶系统的主要(zhyo)组成,第十六页，共一百零九页。
5、,纤溶过程(guchng)分为两个阶段 PLg的激活 Fbn的降解,第十七页，共一百零九页。,TAFI由肝细胞合成，是分子量为60 kD的单链糖蛋白。可被凝血酶活化，在TM存在下，这种活化作用增强上千倍。活化的TAFI（TAFIa）能够通过其羧肽酶活性，去除纤维蛋白(xin wi dn bi)羧基端的赖氨酸残基，阻碍t-PA、PLg与纤维蛋白的结合，从而发挥其拮抗纤溶的作用。,TAFI,第十八页，共一百零九页。,annexin 2是Ca2+依赖的膜磷脂结合蛋白家族成员，大量表达于内皮细胞表面(biomin)，此外也表达于单核/巨噬细胞、发育过程中的神经细胞以及部分肿瘤细胞。annexin 2能
6、够结合t-PA和PLg，使t-PA激活PLg的效应增强约60倍，但annexin 2不具有结合u-PA的作用。,annexin 2,第十九页，共一百零九页。,uPAR表达于单核/巨噬细胞、成纤维细胞、内皮细胞和各种肿瘤细胞。scu-PA与uPAR结合后活性增强，由此激活细胞表面(biomin)结合的PLg，而生成的PLn又能使scu-PA转变为高活性的tcu-PA，这种正反馈作用使细胞表面局部的纤溶活性大大加强，从而有利于损伤修复、炎性细胞浸润或肿瘤细胞的转移。M2整合素主要表达于中性粒细胞，作为表面受体，它能够同时结合u-PA和PLg，并使PLn的生成速度加快50倍。,uPAR和M2,第二十
7、页，共一百零九页。,第二十一页，共一百零九页。,二、凝血与抗凝血平衡(pnghng)紊乱,第二十二页，共一百零九页。,凝血因子异常抗凝及纤溶相关(xinggun)因子异常血管与血细胞的异常血液流变学的改变,1凝血与抗凝血平衡紊乱的基本(jbn)环节,第二十三页，共一百零九页。,血液凝固性增高和（或）抗凝血功能减弱，易导致血栓形成。血液凝固性降低(jingd)和（或）抗凝血功能增强，使机体的止凝血功能障碍，引起出血倾向。血液凝固性增高引起血管内凝血，在一定条件下转变为止凝血功能障碍，弥散性血管内凝血（DIC）典型地反映了这种凝血与抗凝血平衡的异常变化。,2凝血与抗凝血平衡紊乱(wnlun)的主要
8、表现,第二十四页，共一百零九页。,第二节 血栓(xushun)形成,第二十五页，共一百零九页。,一、血管内皮损伤与血栓(xushun)形成,感染免疫因素(yn s)机械性损伤 化学物质和代谢产物的作用,血管(xugun)内皮损伤的因素,第二十六页，共一百零九页。,第二十七页，共一百零九页。,VEC脱落，血小板即可黏附于内皮下组织（胶原、层粘连蛋白、微纤维和 vWF），并且(bngqi)相互聚集，这是血栓形成的最早期反应之一。受损VEC表达TF增多，并能结合a和Xa，使局部促凝作用增强。VEC损伤时，使局部TFPI、TM、AT和t-PA减少，而PAI-1增多，导致局部抗凝和纤溶活性降低。受损VE
9、C分泌内皮素（ET）、TXA2、PAF等缩血管物质增多，而分泌PGI2、NO等扩血管物质减少，引起血管强烈收缩和痉挛。而由局部聚集的血小板释放的花生四烯酸（AA）代谢产物PGG2、PGH2和TXA2也具有缩血管作用。血管强烈收缩与痉挛是引起血栓形成、血管闭塞，导致组织缺血或梗死的重要原因。,VEC受损促进血栓(xushun)形成的机制,第二十八页，共一百零九页。,第二十九页，共一百零九页。,二、凝血、抗凝和纤溶相关因子异常与血栓(xushun)形成,凝血因子异常(ychng),数量(shling)异常,凝血因子增多：如糖尿病、肥胖时Fbg增多,先天性因子和PK的缺乏,结构/功能异常,遗传性异常
10、Fbg血症因子分子异常因子V的Leiden突变获得性凝血因子活性增高凝血因子活化,第三十页，共一百零九页。,抗凝因子(ynz)异常,数量(shling)减少或功能降低,遗传性AT缺乏症,遗传性PC或PS缺乏(quf)或缺陷,获得性AT、HC、PC或PS缺乏,干扰抗凝的异常物质,抗磷脂抗体,高同型半胱氨酸血症,第三十一页，共一百零九页。,纤溶功能(gngnng)降低,家族(jiz)性PA释放障碍,遗传性PAI过多(u du),VEC损伤引起的PA分泌减少/PAI-1过多,第三十二页，共一百零九页。,三、血细胞异常(ychng)与血栓形成,血小板活化(huhu)或增多白细胞异常与血栓形成红细胞异常
11、与血栓形成,第三十三页，共一百零九页。,血小板活化(huhu)或增多,在特殊流场下易引起血小板活化(huhu)，例如冠心病时。各种生物活性物质、药物、化学物质和免疫复合物容易使血小板激活，例如肾炎、SLE等疾病情况下。血小板数量增多也能促进血栓的形成，例如原发性血小板增多症患者。,第三十四页，共一百零九页。,白细胞异常与血栓(xushun)形成,VEC与白细胞间的相互作用使TF大量表达。释放溶酶体酶，使血管通透性增高、激活凝血和补体系统。白细胞的花生四烯酸代谢产物(chnw)使小血管收缩、血管通透性增强、并趋化白细胞。白细胞激活产生大量超氧阴离子和羟自由基，损伤细胞、破坏PGI2-TXA2平衡
12、，使血管收缩，血小板聚集。白细胞的可塑性降低，通过毛细血管的时间延长，有利于血栓形成。,第三十五页，共一百零九页。,红细胞异常(ychng)与血栓形成,在心肌梗死和恶性肿瘤等疾病中，循环中有大量的红细胞聚集体，影响微循环血液灌流。红细胞增多和红细胞变形能力降低时，能使血黏度增加，促进血小板黏附、聚集和释放反应。在高切变应力下，红细胞释放ADP可诱导血小板聚集。红细胞释放少量血红蛋白也可形成自由基诱导血小板聚集。在真性红细胞增多症中，有1/3患者发生血栓形成。红细胞破坏(phui)引起溶血反应，可激活凝血系统。,第三十六页，共一百零九页。,四、血液流变学异常(ychng)与血栓形成,血液黏度(n
13、ind)增高,血浆(xujing)成分与血液黏度,血细胞与血液黏度,血管与血液黏度,血液流场改变引起血细胞聚集和VEC损伤,第三十七页，共一百零九页。,第三节 止、凝血功能障碍与出血(ch xi),第三十八页，共一百零九页。,在先天性或获得性因素作用下，机体发生止、凝血功能降低和（或）抗凝功能异常增强的病理改变，表现为皮肤、黏膜和内脏的自发性出血或轻微损伤后出血不止，凡是具有(jyu)这种出血倾向或出血素质的疾病均可称之为出血性疾病。,定 义,第三十九页，共一百零九页。,有原因未明、反复发生的自发性出血或轻微损伤后过度出血或出血不止的病史。出血发生时，出血的程度、频度与局部损伤程度不相符合。一
14、般的止血治疗效(lioxio)果较差，在经出、凝血相关实验室检查明确病因后，作对因治疗可有明显疗效(lioxio)。基本发病环节为血管和（或）血小板异常、血液凝血功能障碍、循环中抗凝物质增多等，其中由先天性或遗传性因素引起的出血多见。,出血性疾病的基本(jbn)特点,第四十页，共一百零九页。,血管壁受损或结构(jigu)异常血小板量和质的异常血浆中凝血和抗凝因子的异常,止、凝血功能障碍的发病(f bng)环节,第四十一页，共一百零九页。,一、血管(xugun)因素引起的止血功能障碍,遗传性毛细血管(mo x xu un)扩张症,先天性或遗传性因素(yn s),艾-唐综合征（Ehlers-Dan
15、los syndrome,EDS）,获得性因素,血管壁的免疫性损伤：过敏性紫癜,代谢性因素：VitC缺乏、长期应用肾上腺皮质激素,感染性血管性紫癜,异常蛋白血症性血管性紫癜,第四十二页，共一百零九页。,二、血小板异常(ychng)引起的止、凝血功能障碍,血小板数量(shling)减少,遗传性：先天性巨核细胞生成(shn chn)不良,获得性,生成减少,破坏过多,特发性血小板减少性紫癜（ITP）,微血管血栓-出血综合征,血栓性血小板减少性紫癜（TTP）溶血性尿毒症综合征,其他：脾功能亢进,第四十三页，共一百零九页。,遗传性巨大(jd)血小板综合征(Bernard-Soulier syndrome
16、),遗传性血小板功能(gngnng)缺陷,黏附功能(gngnng)缺陷,聚集功能缺陷,先天性血小板膜GPb/a缺乏或结构异常,遗传性假血友病,释放功能缺陷,遗传性贮存池病、灰色血小板综合征花生四烯酸释放缺陷环氧化酶或TXA2合成酶缺失,促凝功能缺陷,PF3先天性缺乏或减少,第四十四页，共一百零九页。,获得性血小板功能(gngnng)缺陷,慢性肾疾患、慢性肝脏疾病、DIC、慢性骨髓增生性疾病、异常蛋白血症等可引起获得性血小板功能缺陷。例如：慢性肾功能衰竭伴尿毒症时，由于(yuy)代谢产物胍琥珀酸酚的抑制作用，血小板黏附、聚集和释放反应都可减弱，PF3也减少。骨髓增生性疾病中，血小板对ADP的反应性下降，PF3也常减少。长期、大剂量使用阿司匹林、吲哚美辛（消炎痛）等非类固醇抗炎药，可引起血小板环氧化酶功能受抑，使血小板聚集性降低。,第四十五页，共一百零九页。,三、血浆(xujing)成分异常与止、凝血功能障碍,凝血因子缺乏或结构(jigu)异常,遗传性,血友病A血友病B 血管性假血友病Fbg缺乏(quf),获得性,凝血因子、X减少：维生素K缺乏,因子V缺乏：急性白血病、输入大量库血,因子缺