1、儿童(r tng)原发性免疫缺陷病,儿科(r k)1 徐玉敏,第一页，共六十四页。,提纲(tgng),概述分类症状(zhngzhung)体征实验室检查治疗几种常见免疫缺陷病预警症状,第二页，共六十四页。,概述(i sh),一组由不同基因缺陷导致免疫系统功能损害的疾病遗传因素基因突变(mutation)缺失（deletion）累及天然(tinrn)性或获得性免疫应答,ATAGGCT ATCGGCT,ATAGGCT AT GGCT,第三页，共六十四页。,分类(fn li),2009年6月 免疫学会国际联合会的原发性免疫缺陷专家委员会将该类疾病分为8类 T细胞和B细胞联合免疫缺陷 抗体为主的缺陷 其
2、他(qt)已明确的免疫缺陷综合征 免疫失调性疾病 吞噬细胞数量、功能，或数量加功能的先天性缺陷 天然免疫缺陷 自身炎症性疾病 补体缺陷 Notarangelo LD,et al.Primary immunodeficiencies:2009 update.J Allergy Clin Immunol 2009,124:1161-78.,第四页，共六十四页。,50%,18%,2%,抗体(kngt),补体(bt),吞噬细胞(tn sh x bo)、中性粒细胞,细胞免疫10%,联合免疫缺陷20%,第五页，共六十四页。,第六页，共六十四页。,症状(zhngzhung),反复感染感染起病发生的年龄40于
3、1岁以内，15岁占40，616岁占15，仅5发病于成人成人期发病者多为普通变异型免疫缺陷(quxin)病 T细胞缺陷和联合免疫缺陷病发病于出生后不久 以抗体缺陷为主者，因存在母体抗体，在生后612个月才发生感染,第七页，共六十四页。,免疫(miny)球蛋白发育,第八页，共六十四页。,感染的部位以呼吸道最常见；其次(qc)为胃肠道，如慢性肠炎。皮肤感染可为脓疖、脓肿或肉芽肿。也可为全身性感染，症状不典型，白细胞不高，不发热，肺啰音不多，胸片肺部阴影不明显 抗体缺陷易发生化脓性感染。T细胞缺陷易发生病毒、结核杆菌和沙门菌属等细胞内病原体感染，也易于发生真菌和原虫感染补体成分缺陷好发生奈瑟菌属感染中
4、性粒细胞功能缺陷时的病原体常为金黄色葡萄球菌发生感染的病原体的毒力可能并不很强，为弱毒菌株：表皮葡萄球菌、大肠杆菌、副大肠杆菌、白色念珠菌、隐球菌，或巨细胞病毒、EB病毒等常呈机会感染 感染的过程：常反复发作或迁延不愈，治疗效果欠佳,第九页，共六十四页。,易患肿瘤和自身(zshn)免疫性疾病尤其是淋巴系统肿瘤发生率较正常人群高数10倍乃至100倍以上淋巴瘤最常见，以B细胞淋巴瘤多见（50），淋巴细胞白血病（12.6）、T细胞淋巴瘤和霍奇金病（8.6），腺癌（9.2）和其他肿瘤（19.2）以发生体液和联合免疫缺陷时多见 易患自身免疫性疾病溶血性贫血血小板减少性紫癜系统性血管炎、系统性红斑狼疮、皮
5、肌炎免疫复合物性肾炎I型糖尿病免疫性甲状腺功能低下关节炎 多数有明显家族史,第十页，共六十四页。,体征,发育差、营养不良、智力低下慢性病容贫血貌体液免疫缺陷常伴有淋巴组织发育不良、扁桃体发育不良或缺陷，全身浅表淋巴结难触及肝、脾肿大常见可见特殊面容皮肤瘢痕、湿疹(sh zhn)、紫癜、黄疸、面部蝶形红斑、毛细血管扩张心脏杂音、腭裂各器官感染体征、发育迟缓瘫痪、震颤、共济失调和肌张力低下等,第十一页，共六十四页。,体检无异常不能排除免疫缺陷寻找:一般外表(wibio)、体重和总的健康状况毛发与结缔组织畸形牙龈炎、龋齿和窦炎扁桃体组织、淋巴结肿大和脾肿大 关节炎、共济失调和神经缺陷,第十二页，共六
6、十四页。,疾病特异(ty)的皮肤表现,湿疹和瘀斑 湿疹血小板减少伴免疫缺陷Wiskott-Aldrich Syndrome共济失调 共济失调毛细血管扩张综合征Ataxia-Telangiectasia眼皮肤白化病 Chediak-Higashi皮肌炎样皮疹 X连锁(lin su)无丙种球蛋白血症慢性皮炎 高IgE全身性软疣、广泛的疣和念珠菌病 T-细胞缺陷,第十三页，共六十四页。,血常规白细胞总数、中性粒细胞、淋巴细胞和嗜酸性粒细胞计数（按年龄的数值）婴儿 3,000,儿童与成人(chng rn)1500/mm3中性粒细胞持续增高见于白细胞黏附分子缺陷溶血性贫血、血小板减少症和白细胞减少见于某
7、些B细胞缺陷,实验室检查(jinch),第十四页，共六十四页。,血清免疫球蛋白定量IgG、IgA和IgM 是评价体液免疫的第一步快速判断 总蛋白减去白蛋白2 提示(tsh)抗体充足筛选阶段不需要申请检查IgG 亚类 仅当严重特应性或慢性皮炎时，才申请查 IgE,第十五页，共六十四页。,不要(byo)误判降低-不同年龄儿童血清免疫球蛋白含量正常值不同,第十六页，共六十四页。,抗体的定性评价同种血细胞凝集素对ABO血型(xuxng)决定素 的抗体破伤风、白喉的糖蛋白和肺炎球菌多糖的抗体假如滴度低，予强化，4周后重复滴度测定2岁以下的儿童无法测多糖抗原的抗体,第十七页，共六十四页。,T-细胞免疫迟发
8、型超敏皮肤(p f)试验皮内注射抗原：酵母、破伤风 和毛癣菌 应在48-72 小时出现红和硬结 5mm严重疾病，或糖皮质激素能引起反应降低有丝分裂原试验刀豆素A和植物血球凝集素的体外增殖反应吞噬细胞功能流式细胞术测黏附抗原(CD11/CD18)检查黏附缺陷化学发光 吞噬细胞杀伤力,第十八页，共六十四页。,补体功能CH50 测试经典(jngdin)补体通路的功能完整性AH50 测试可变通路的功能完整性异常的CH50的最常见原因是处理标本不适当,第十九页，共六十四页。,治疗(zhlio),免疫球蛋白替代免疫重建酶替代，腺苷脱氨酶缺陷病人可应用(yngyng)牛腺苷脱氨酶-多聚乙二烯糖结合物肌肉注射
9、治疗，或输红细胞基因疗法,第二十页，共六十四页。,静脉(jngmi)用免疫球蛋白,可用于常见变异型免疫缺陷病、IgG亚类缺陷、无丙种球蛋白血症、严重联合(linh)免疫缺陷和高IgM综合征等每月1次，每次200600mg/kg，持续终身治疗剂量应个体化，以能控制感染为尺度特异性高效价免疫球蛋白如乙型肝炎免疫球蛋白、水痘-带状疱疹免疫球蛋白和B组链球菌免疫球蛋白等用于防治相应特定的病原体感染,第二十一页，共六十四页。,免疫(miny)重建,骨髓移植同种异体同型合子(hz)骨髓移植 供体的骨髓取自同胞兄弟同种异体半合子骨髓移植 常为家庭成员父母或兄弟无关供体配型骨髓干细胞移植：脐血、外周血胸腺组织
10、移植胎肝移植,第二十二页，共六十四页。,治疗(zhlio)问题,及时识别感染和积极治疗进行培养，根据(gnj)经验治疗可能的病原菌对显著T细胞缺陷的病人，预防性用抗生素（甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲基异恶唑）T细胞缺陷的病人不能用活疫苗不宜输新鲜血制品，以防发生移植物抗宿主反应只能输X线照射过的、白细胞减少的和无病毒的血制品经常监测生长和体重的增长,第二十三页，共六十四页。,选择性IgA缺乏症患儿应禁忌输血、血制品及使用免疫球蛋白因血制品中的IgA可诱导患儿产生抗IgA抗体（属IgG2类）生前母子(m z)-胎盘输血或生后喝牛奶也可产生抗IgA抗体再次输注含IgA的血制品可发生过敏性休克如因病情需要而
11、用免疫球蛋白，可用去除IgA的免疫球蛋白,第二十四页，共六十四页。,以抗体(kngt)缺陷为主的免疫缺陷病,Brutons(X-连锁)无丙种球蛋白血症常染色体隐性高IgM综合征B 细胞受体缺陷常见(chn jin)变异型免疫缺陷选择性IgA缺陷IgG 亚类缺陷,第二十五页，共六十四页。,X-连锁(lin su)无丙种球蛋白血症,IgM、IgG和IgA均明显(mngxin)下降或缺如外周血B细胞极少或缺如淋巴器官生发中心缺如T细胞数量和功能正常Xq12.322上的Bruton酪氨酸激酶(Btk)基因缺失或突变Btk基因分析可确诊本病,第二十六页，共六十四页。,X-连锁(lin su)无丙种球蛋白
12、血症,临床表现轻重不一凡男孩低Ig血症者，均应进行Btk基因筛查多数患儿在生后612月时发生反复(fnf)化脓性感染以呼吸道为主，也有全身性感染有1/3病儿找不到阳性家族史,第二十七页，共六十四页。,普通变异型免疫(miny)缺陷病,全丙种球蛋白过少血症常伴有淋巴结肿大和脾肿大，与X连锁无丙种球蛋白血症鉴别T 和 B 细胞亚群无明显异常慢性/反复呼吸道感染和腹泻，特别是贾第鞭毛虫感染易患自身(zshn)免疫病和淋巴系恶性肿瘤2/3 的病人与HLA III区域连锁,第二十八页，共六十四页。,选择性IgG亚类和选择性IgA 缺陷(quxin),慢性/反复上呼吸道(shnghxdo)感染，尤其是鼻窦
13、炎呼吸道和胃肠道过敏自身免疫病有可能自行缓解,第二十九页，共六十四页。,严重联合免疫(miny)缺陷综合征Severe Combined Immunodeficiency Syndromes(SCID),X-连锁 SCID(c 缺陷(quxin)Jak3 激酶缺陷腺苷酸脱氨酶缺陷嘌呤核苷磷酸化酶缺陷Bare淋巴细胞综合征RAG1 和 RAG2 缺陷,第三十页，共六十四页。,严重联合免疫缺陷综合征的共同(gngtng)特征,生长落后新生儿期起病的感染机会(j hu)感染慢性或复发性鹅口疮慢性皮疹慢性或反复腹泻不能扪及淋巴结，无扁桃体，胸部X线检查胸腺不发育,第三十一页，共六十四页。,严重联合(l
14、inh)免疫缺陷综合征的共同实验室特征,低球蛋白血症对预防接种缺乏(quf)抗体反应缺乏有丝分裂原反应T 细胞缺乏或减低经常有B 细胞的缺乏或减低,第三十二页，共六十四页。,严重联合免疫(miny)缺陷综合征的治疗,骨髓移植，最好来自组织(zzh)相容的兄弟姐妹基因疗法,第三十三页，共六十四页。,X-连锁(lin su)严重联合免疫缺陷病,严重(ynzhng)联合免疫缺陷病的最常见类型(40%)T 细胞和自然杀伤细胞非常低，B细胞数目低或正常IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-15的共有受体链（c）基因突变所致生后不久即发生严重细菌或病毒感染，多数病例于婴儿期死亡,第三十四页，共六十
15、四页。,严重联合免疫(miny)缺陷病,水痘(shu du),第三十五页，共六十四页。,其他已明确的免疫(miny)缺陷综合征-胸腺发育不全（DiGeorge综合征）,新生儿期发生不易纠正的低钙抽搐甲状旁腺素低下胸部X线检查胸腺不发育(fy)或发育(fy)少可有大血管（如右主动脉弓）异常、先天性心脏病（房、室间隔缺损）、食管闭锁、悬雍垂裂、人中短、眼距宽、下颌骨发育不良、耳位低、智力低下血清IgG、IgA、IgM可正常或减少。T淋巴细胞减少或正常，血B细胞数量正常皮肤迟发型超敏反应低下,第三十六页，共六十四页。,人中(rnzhng)短眼距宽下颌骨发育不良耳位低,胸腺发育不全（DiGeorge综
16、合征）,第三十七页，共六十四页。,其他已明确的免疫缺陷(quxin)综合征-DiGeorge 综合征:心脏异常,主动脉弓(zhdngmigng)中断 27%主动脉干 25%法洛氏四联症 22%,第三十八页，共六十四页。,其他已明确的免疫(miny)缺陷综合征-湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征,第三十九页，共六十四页。,湿疹(sh zhn)血小板减少伴免疫缺陷综合征Wiskott Aldrich Syndrome,第四十页，共六十四页。,其他已明确的免疫缺陷综合征-共济失调毛细血管(mo x xu un)扩张综合征,进行性小脑共济失调和毛细血管扩张血清甲胎蛋白增高早期免疫缺陷不明显(mngxin)，后期约70病例免疫功能异常反复呼吸道感染血清IgG2、IgG4、IgA和IgE下降或缺如，抗体反应下降细胞数量和功能均下降DNA对放射线非常敏感，且不易修复，易患恶性肿瘤,第四十一页，共六十四页。,共济失调毛细血管(mo x xu un)扩张综合征,第四十二页，共六十四页。,吞噬细胞(tn sh x bo)缺陷,慢性肉芽肿病(CGD)白细胞黏附分子(fnz)缺陷(LAD I)Chediak-Hi