1、脂 肪 内 分 泌 学,-当代(dngdi)内分泌领域的研究热点,第一页，共六十九页。,人类(rnli)的进化,thousands of years,100 years,第二页，共六十九页。,第三页，共六十九页。,第四页，共六十九页。,第五页，共六十九页。,第六页，共六十九页。,脂肪(zhfng)因子的概念,提要(tyo),炎症(ynzhng)与胰岛素信号通路,重要脂肪因子的研究进展,-脂联素,-IL-18,-Visfatin,-TNFa,第七页，共六十九页。,第八页，共六十九页。,Ebstain W(1876)、Williamson RT(1901)医生应用水杨酸钠(5-7g/d)，显著降低
2、DM患者尿糖Reid J(1957)用aspirin(6g/d)治疗DM合并RA患者，该患者血糖恢复正常Hotalmisligil GS(1993)研究发现脂肪细胞表达和分泌TNFa。A key component of between Obesity&DM Shoelson S(2002)进一步证实Reid的假说，并发现NSAID抑制了 IKK/NF-kB通路(tngl)Marette A(2003)：肥胖是一种慢性炎症性疾病,抗炎是糖尿病治疗(zhlio)的百年理念,第九页，共六十九页。,第十页，共六十九页。,-Ub-Ub-Ub-Ub-Ub,IKK,IKK,MEMO,IB,p65,p50,
3、P,p65,p50,NF-B target genes,26S Proteasome,IB,?,Nucleus,Cytosol,IB,Membrane,(+),NFB,Cytokines(IL-6,TNF-,ICAM-1),IKK,TNFa,脂多糖(du tn),炎症(ynzhng)通路的信号转导,第十一页，共六十九页。,临床流行病学(li xn bn xu)研究,基础(jch)研究,炎症病因学理论(lln)炎症是胰岛素抵抗的触发因素,胰岛素抵抗,代谢综合征,炎症因子与2型糖尿病密切相关（IL-6、CRP、TNFa、PAI-1）,肥胖2型糖尿病高血压冠心病血脂紊乱痛风,水杨酸制剂能抑制NFkB
4、及其上游的激活剂IKKb改善胰岛素的信号转导,Science.2001,293:1673-1677;J Clin Invest.2002,109:1321-1326,炎症病因学：胰岛素抵抗研究新进展,第十二页，共六十九页。,胰岛素输注对 NFkB 及IkBa 的影响(yngxing),(J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3257-3265),Ten obese nondiabetic subjects(age 48.310.9 yr)BMI 37(42.6 9.1)kg/m2,Change in IkB(%),100,200,300,400,500,600,700
5、,胰岛素输注,葡萄糖输注,*,*,*,0,2,4,6,Time(h),0,Change in nuclear NF-kB(%),20,40,60,80,100,120,140,0,2,4,6,Time(h),0,*,160,第十三页，共六十九页。,胰岛素抑制炎症因子(ynz)生成,(J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3257-3265),Change in MCP-1(%),*,*,0,2,4,6,Time(hrs),60,70,90,120,130,140,150,50,160,80,100,110,Change in sICAM-1(%),*,0,2,4,6,
6、Time(hrs),60,70,90,120,130,50,80,100,110,*,*,胰岛素输注,葡萄糖输注,盐水输注,第十四页，共六十九页。,(Diabetes 2002;51:2005-2011),0,2,6,0,2,hr,6,Ins+lipid,Ins,d,bII,bI,q,z,e,IkBa,PKC,脂肪(zhfng)引起的PKC激活及IkBa降解,第十五页，共六十九页。,0,2h,6h,(Diabetes 2002;51:2005-2011),Ins,Ins+lipid,0,2000,4000,6000,a,Membrane,*,0,200,300,500,b,Cytosol,*,
7、PKC activity(pmol/mg),100,400,脂肪引起(ynq)的PKC激活及转位,第十六页，共六十九页。,(Diabetes 2002;51:2005-2011),Ins,Ins+lipid,0,0.4,0.8,1.2,e,Membrane,*,0.2,0.5,1.0,0,0.2,0.3,0.8,0.1,0.4,f,Cytosol,PKC bII mass(arbitrary units),0,2h,6h,脂肪(zhfng)引起的PKC激活及转位,第十七页，共六十九页。,(Diabetes 2002;51:2005-2011),0,0.4,0.8,1.2,0.2,0.5,1.0
8、,1.4,1.6,*,*,g,h,(arbitrary units),(pmol/L),0,50,100,150,200,250,IkBa mass,DAG mass,0,2h,6h,脂肪(zhfng)引起的DAG生成及IkBa激活,第十八页，共六十九页。,(J Clin Endocrinol Metab 2001;86:1306-1312),4,NF-kB,1,2,Competitor,+(hela),0,Blank,Troglitazone(W),曲格列酮可抑制NF-kB活性,withdraw,7 obese subjects Age 3252 yrBMI 37 kg/m2(37.060.
9、9)FBG5.5 mmol/L,第十九页，共六十九页。,IKKa抑制剂、PP2A抑制剂和TZD对高脂喂养(wiyng)大鼠代谢的影响,彭永德，丁晓颖 2007待发表(fbio)资料,Con,HL,OA,Sul,RSG,Con,HL,OA,Sul,RSG,Con,HL,OA,Sul,RSG,Con,HL,OA,Sul,RSG,Con：对照(duzho),HL：高脂,OA：冈崎酸,Sul：苏林酸,RSQ：罗格列酮,第二十页，共六十九页。,IKKa抑制剂、PP2A抑制(yzh)剂和TZD对高脂喂养大鼠代谢的影响,彭永德，丁晓颖 2007待发表(fbio)资料,Con,HL,OA,Sul,RSG,Co
10、n,HL,OA,Sul,RSG,Con,HL,OA,Sul,RSG,Con,HL,OA,Sul,RSG,第二十一页，共六十九页。,TNF,IL-6 and insulin resistance,第二十二页，共六十九页。,(FEBS Letters 2003;546:32-36),S,S,Y,S,Y,IRS-1,P,P,P,P,P,TNFR,AGE-R,TOR,GSK3,PKCz,PKB,AMPK,IKKb,PKC,p85,p110,IR/IGF-1R,JNK1,ERK,*J Biol Chem,2002;277:48115-48121,#J Biol Chem.2004;279(17):170
11、70-8,$Mol Endocrinol,2000;14(10):1557-1569,胰岛素信号(xnho)通路中的负反馈及TNFa引起胰岛素抵抗的途径,第二十三页，共六十九页。,脂肪(zhfng)因子的概念,提要(tyo),炎症与胰岛素信号(xnho)通路,重要脂肪因子的研究进展,-脂联素,-IL-18,-Visfatin,-TNFa,第二十四页，共六十九页。,TGF,脂肪(zhfng)内分泌学是内分泌学的一个新领域,Visfatin,第二十五页，共六十九页。,脂肪(zhfng)组织特异表达的脂肪(zhfng)因子,通过较为传统的方式影响胰岛素敏感性，参与代谢(dixi)综合症的发生,第二十
12、六页，共六十九页。,IL-18 Increased 3T3-L1 adipocytes glucose uptakeVisfatin a protein predominantly secreted by visceral fat that mimics the effects of insulin.,脂肪(zhfng)组织非特异表达的脂肪(zhfng)因子,第二十七页，共六十九页。,Adiponectin,IL-18,Visfatin,IL-6,TNFa,ASP,Resistin,Leptin,AGE,PAI-1,Food intake,Beneficial effects,Deleteri
13、ous effects,Circulation,aorta,(Guerre-Millo M.Diabetes Metab 2004;30(1):13-19),The adipocyte as an endocrine cell,第二十八页，共六十九页。,1=NGT2=Ob3=IGT4=T2DM,洪洁 顾卫琼 张翼飞等中华(Zhnghu)内分泌代谢杂志，2003,19:173-176,FFA随胰岛素抵抗加剧和糖代谢恶化而明显增加；脂联素则与FFA相反，随IR和糖代谢恶化而减低；瘦素在单胖时增加(zngji)，但IGT和DM-2时呈降低趋势；,几种脂肪因子在不同状态(zhungti)代谢综合征的比
14、较,第二十九页，共六十九页。,脂肪因子(ynz)的概念,提要(tyo),炎症与胰岛素信号(xnho)通路,重点脂肪因子的研究进展,-脂联素,-IL-18,-Visfatin,-TNFa,第三十页，共六十九页。,脂联素 Adiponectin,由脂肪(zhfng)细胞分泌并在血液内大量存在的244个氨基酸的多肽人adipo由位于染色体3q27的apM1基因编码，长约16kb，包含3个外显子和2个内含子肥胖者水平明显降低，脂质代谢增强可使脂联素增加，并继而致胰岛素敏感性增加脂联素缺乏或下降致血管平滑肌肥大增生，因而可能是冠状动脉粥样硬化的原因之一TZDs增加脂联素水平,第三十一页，共六十九页。,A
15、diponectin Source,第三十二页，共六十九页。,水平(shupng)降低与以下相关 向心性肥胖和胰岛素抵抗2型糖尿病高TG和sd-LDL冠心病水平增加则：HDL 增加胰岛素敏感性增加,人体(rnt)的研究,脂联素水平(shupng)与胰岛素敏感性间正相关,脂联素在体内起保护作用,第三十三页，共六十九页。,脂联素与SI和AIRg的相关性研究(ynji),顾卫琼 洪洁 张翼飞 等中华(Zhnghu)内分泌代谢杂志，2003;19(3):169-172,脂联素水平和AIRg明显(mngxin)相关，脂联素刺激了胰岛素的释放？,第三十四页，共六十九页。,576bp,226bp,460bp
16、,M 肝 Min6 胰岛 肝 Min6 胰岛,脂联素受体1(AR1)脂联素受体2(AR2),胰岛的脂联素受体表达(biod),胰岛B细胞(xbo)上有脂联素受体1和2的高表达,第三十五页，共六十九页。,P0.05,P0.05,P0.05,P0.05,P0.05,P0.05,低糖（3.3mM),高糖（16.7mM),脂联素对胰岛素分泌(fnm)的影响,低浓度葡萄糖时脂联素抑制(yzh)胰岛素分泌高浓度葡萄糖时脂联素刺激胰岛素分泌,第三十六页，共六十九页。,Adiponectin:a pleiotropic adipocytokine,Nat Rev Immunol 2006;6:772-83,第三十七页，共六十九页。,脂肪(zhfng)因子的概念,提要(tyo),炎症与胰岛素信号(xnho)通路,重要脂肪因子的研究进展,-脂联素,-IL-18,-Visfatin,-TNFa,第三十八页，共六十九页。,TNF,TNF是一非糖基化蛋白，多种细胞如巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞、NK细胞、肥大细胞及脂肪细胞等均具有合成(hchng)、分泌TNF的潜能。,TNF在胰岛素抵抗的发病机制(jzh)中