1、致畸及用药,第一页，共七十八页。,出生缺陷,定义：先天明显的器官形态或功能异常发生率USA:3%出生时有立即可识别大结构异常1岁时有7%的发育异常12-14%学龄儿有异常17%在18岁前有发育异常,第二页，共七十八页。,出生缺陷,多数由非遗传情况引起约10%出生时可认识的畸形是由于致畸物引起，但只有少数能得到证实(Shepard 1998),第三页，共七十八页。,致畸,致畸剂是指在胚胎或胎儿期可引起永久性形态或功能改变的物质。Shepard1998致畸学是研究导致发育异常的所有环境因素的科学。目前已认识的致畸物有：化学、病毒、环境、物理因素、药物,第四页，共七十八页。,致畸孕期用药,Pipar
2、1987报道：Michigan 9000例产前检查的孕妇中，每一例孕妇平均接受3.1处方,是除Vitamin外的其它药物常用的有抗吐、抗酸、抗组织胺、止痛、抗微生物、降压、安宁剂、催眠剂、利尿剂，某些滥用兴奋剂,第五页，共七十八页。,评估致畸作用肯定某一物质为致畸剂需达以下标准,1在妊娠的关键时刻暴露，如用药，需有日期的记录2有2个高水平流行病学研究证明3临床病例：假设存在特殊的缺陷或综合征，需详细的描述,第六页，共七十八页。,评估致畸作用肯定某一物质为致畸剂需达以下标准,4少见的环境暴露可伴有罕见的出生缺陷，尽可能要3例5 在实验已证明：致畸作用一致,第七页，共七十八页。,评估致畸作用缺陷必
3、须有特征,应由遗传学家或形态学家定遗传及环境因素虽有广泛的变异，但常能产生同样的异常，例如：唇额裂常伴产前用苯妥英钠 有300种能看出的遗传因素Murray1995,第八页，共七十八页。,评估致畸作用药物必通过胎盘,有足够的量影响胎儿发育，或改变母儿或胎盘的代谢，对胎儿起间接作用胎盘的转运取决于母代谢，蛋白结合及贮存，分子的大小，电流，脂溶性，此外，胎盘组织含有系列的酶如：细胞色素P-450,细胞可代谢不良物质,第九页，共七十八页。,评估致畸作用药物必通过胎盘,给药方式：异维甲酸治疗痤疮易通过胎盘产生严重的胎儿畸形，而药物的局部使用形式全反维生素A酸，那么无明显的胎儿不良作用,第十页，共七十八
4、页。,评估致畸作用暴露于特殊的危险期,1种植前期：从受精到种植的2周2胚胎期：2-8周3胎儿期：9周-足月前8周为胚胎病变，8周后为胎儿病变,第十一页，共七十八页。,种植前期,合子分裂细胞分化为外、内细胞团，大量细胞受损常引起死亡，少数细胞受损可代偿，可能发育正常Clayton-Smith 1996动物研究认为：外界损伤内细胞团块，可产生明显相关的个体长度或大小的减少Iahroccone,1987,第十二页，共七十八页。,胚胎期,最关键，引起结构的异常。是器官系统重要的发育时期。例如，心脏在8周完全形成，药物此时对心脏的形成起作用，假设在孕10周内服用了致心脏畸形的药物，停药已无好处,第十三页
5、，共七十八页。,胎儿期,突变对功能发育重要，胎儿易受损，例如：脑在整个孕期对环境的影响如：对饮酒敏感胎儿期改变心脏血流，可引起畸形，如左心发育不良，主A狭窄Clark 1984,第十四页，共七十八页。,FDA 分类,A 人类对照研究证实无胎儿危险，如：多种维生素B动物实验说明无胎儿危险，但无人的研究，或在动物证实有副作用，但无人类的很好的对照研究，如青霉素C既往无适当的在动物及人的资料，或动物有对胎儿的副作用，但无人的资料,第十五页，共七十八页。,FDA 分类,D证据说明对胎儿有危险，但需权衡利弊，如卡马西平，苯妥英钠X 证实胎儿危险大于其利，如异维甲酸治疗痤疮，可引起CNS，面部及心血管畸形
6、，口服避孕药属X类，需数年后证实。,第十六页，共七十八页。,能看出的致畸药物,ACE抑制剂酒精氨基喋呤雄性素马利兰白消安卡马西平,异维甲酸锂甲硫咪唑methimazole氨甲喋呤methotrexate,第十七页，共七十八页。,能看出的致畸药物,氯联苯chlorbiphenyl双香豆素环磷酰胺丹那唑乙底酚视黄醇类etretinate,青酶胺苯妥英钠放射碘四环素丙戊酸三甲双酮trimethadione,第十八页，共七十八页。,酒精,最强的致畸剂之一USA孕期约为1-2%饮酒1800s酒精对胎儿的危害已认识，1900年Sullivan在医学杂志首次描述了产前暴露酒精的后果1968Lamoine描述
7、了胎儿酒精综合征,第十九页，共七十八页。,胎儿酒精综合征,FGR行为紊乱脑发育缺陷心脏畸形脊柱畸形,颅面异常：缺乏或发育不良人中上唇宽扁平鼻嵴发育不良的上唇朱红小颌，小眼，短鼻眼睑组织短,第二十页，共七十八页。,胎儿酒精综合征,发生率从1979的1/10,000,到1993年的6/10,000，CDC,1995受累的孩子是最常见的精神发育缓慢的原因早年有多动，持续易激惹。以后发育缓慢，生长缺陷，不同程度的精神缓慢，多动，协调差，明显的面部特征，先天性心脏病，关节缺陷,第二十一页，共七十八页。,胎儿酒精综合征,酒精的平安量未肯定，受累的胎儿常发生在慢性摄入大量者或狂饮者Jacobson报道199
8、3，阈值为0.5oz/日纯酒精，也报道多数妇女实际上4-6杯/次Jacobson(1998)发现80%的功能受损的胎儿其母饮酒5杯/次,每周有几次,第二十二页，共七十八页。,抗抽搐药物,癫痫妇女即使不用抗抽搐药物胎儿畸形的发生率也增加。(Yerby 1997,1993)在13个研究中心750,000孕妇中，Kelly(1984):癫痫妇女胎儿畸形的发生率为70/1000，而对照仅为30/1000,第二十三页，共七十八页。,抗抽搐药物,最常见的畸形包括：口面部唇裂，先天性心脏病唇裂的发生率比一般人口高10倍。(Yerby 1997,1993)小的面部畸形与药物暴露的关系首次为Meadow(196
9、8)所报道，此后许多研究报道抗抽搐药物直接与胎儿不良后果有关,第二十四页，共七十八页。,抗抽搐药物,危险随药物数量的增加而增加药物的血清浓度越高，畸形的发生也越高多种药物治疗比单一药物的危险增加。Dansky,1980,Omtzigi,1992,第二十五页，共七十八页。,抗抽搐药物,大畸形 小畸形口面部唇裂 精神发育不良NTD 器官距离过宽小头畸形 掌褶 指(趾)异常,第二十六页，共七十八页。,苯妥英钠,Hanson 及Smith(1975)首次报道了该药造成颅面部畸形，肢体畸形，精神缺陷。7-10%的暴露儿发生胎儿苯妥英钠综合征,第二十七页，共七十八页。,三甲双酮及对甲双酮,不常用,用于治疗
10、癫痫小发作严重的畸形包括见上，有高度的潜在的致畸作用,应防止.(German,1970,Zackui,1975),第二十八页，共七十八页。,丙戊酸(Valproic acid),孕早期用药1-2%即20倍于正常发生脊柱裂的危险.(Robert,1983)畸形多局限于腰骶部,可能其作用是同源基因控制骶部结构的发育,第二十九页，共七十八页。,丙戊酸(Valproic acid),也包括几种小的颅面特征(Clayton-Smith1995)已报道的心脏畸形,及唇额裂可能与癫痫本身有关.,第三十页，共七十八页。,抗凝剂华发令,低分子量易通过胎盘,造成明显的致畸及胎儿作用Hall(1980)1/6的用药
11、者中,发生异常的活婴,1/6流产或死产Ginsberg及Hirsh(1986)复习186例包括1325例暴露的妊娠,报道9%的暴露儿发生永久性的畸形及失去功能,17%死亡,第三十一页，共七十八页。,抗凝剂华发令,在孕中晚期用药由于出血,引起内分泌障碍性生长及数个器官中的任何可发生疤痕形成(Warkany,1976).缺陷可局限,假设在背中线的CNS发育不良,可引起胼砥体，Dandy-Walker 畸形假设腹中线发育不良,可引起小眼,视萎缩,无视力,发育缓慢,精神发育缓慢,(Hall,1980),第三十二页，共七十八页。,血管紧张素转换酶抑制剂,孕早期暴露,无结构畸形,而动物实验予以和人相比的剂
12、量的药物,可增加胎儿致残的发生率.(胎儿的毒性这类降压药有许多胎儿受损的报道.,第三十三页，共七十八页。,血管紧张素转换酶抑制剂,最常见的是晚开始的生长受限及羊水过少,接以长期严重的新生儿低血压.及无尿.,最严重的后果是肾小管发育不良,引起早开始的羊水过少,肺发育不良,及肢体挛缩,围产死亡,第三十四页，共七十八页。,ACE抑制剂的副作用,羊水过少肾畸形新生儿肾衰肺发育不良,颅盖骨发育不良生长受限死亡,第三十五页，共七十八页。,血管紧张素转换酶抑制剂,膜状颅骨,明显与ACE抑制剂的应用有关.(Barr,1991)相应的肢体短,(Pryde,1993)异常是因为长期低血压,低灌注,引起肾缺血,肾小
13、管退化,无尿.羊水过少使肺不能正常发育,并引起肢体挛缩,灌注减少导致生长受限.低血压,颅骨发育不良,第三十六页，共七十八页。,视黄醇类-维生素A,缺乏是广泛的世界性问题VitA:二个类型:天然-胡萝卜素是VA的前身,水果/蔬菜不会引起出生缺陷视黄醇是形成VA的物质,许多食物含VA,第三十七页，共七十八页。,视黄醇类-维生素A,VitA无害.尚未定是否大量的VitA致畸数例报道及小组报道大量VitA可致畸.由于不知量,VitA的补充?少数观察到的畸形中中缺乏任何特定的可识别的畸形,第三十八页，共七十八页。,视黄醇类-维生素A,前瞻性评估423例孕妇(欧洲13个致畸研究)用VitA10,000-3
14、00,000/日,在前孕9周,仅3个孩子有出生缺陷VitA的剂量与结果无一致的关系.(Mastroiacovo,1999)结论是:尚无科学证据补充VA剂量超过日准许量应防止.(ACOG,1995),第三十九页，共七十八页。,视黄醇类-异维甲酸(Isotretinoin),具有VitA活性的异构体,刺激上皮分化,用于治疗皮科疾病13-cis-视黄醇，治疗囊性痤疮较好，也是最强的致畸剂仅早孕用药致畸,早孕暴露胎儿丧失率高,存活者畸形率同于反响停(Lammer,1985),第四十页，共七十八页。,视黄醇类-异维甲酸(Isotretinoin),平均血清半衰期为12小时孕前停药不增加畸形的发生率典型的
15、畸形包括:颅骨,面部,心,CNS,胸腺(Dai,1989),颅面畸形:双侧常不对称,小耳,无耳,外耳道闭锁,或退化.其它包括:面骨及颅骨异常发育,唇额裂,第四十一页，共七十八页。,视黄醇类-异维甲酸(Isotretinoin),最常见的心脏畸形为圆锥形心脏最常见的CNS畸形是脑积水胸腺异常为不发育,发育不良,或易位Dai1992总结433例,一半选择性流产,12周前用药者:1/3自然流产,1/3至少有一种大的畸形,尚无孕早期的剂量平安性的报道,第四十二页，共七十八页。,视黄醇类-异维甲酸(Isotretinoin),用药时间的长短与畸形的发生无关,1/3用药1周，生了3个畸形儿异维甲酸为X类,
16、尽管能看出生育期用药危险,仍有30%开始用药时妊娠,65%未适当避孕用药后妊娠，因此，用药前一定要做妊娠试验,第四十三页，共七十八页。,视黄醇类-Etretinate,为口服视黄醇类药物,用于治疗牛皮癣,可伴严重的畸形与异维甲酸不同的是即使停药后妊娠,仍可致畸.该药为亲脂类,半衰期120天,停药3年血中仍可测出.(DiGiovanne,1984),第四十四页，共七十八页。,视黄醇类-Etrtinate,不知持续多久仍致畸.在停药51周曾报道有致畸发生.(Lammer 1988)假设未生过孩子尽可能不用假设不能防止,Geiger(1994)提出至少停药2年后妊娠,第四十五页，共七十八页。,视黄醇类-全反异维甲酸(Tretinoin),治疗普通粉刺，局部用药,胶状,通过皮肤代谢,大局部不吸收Jick(1993)在孕早期用药并不增加畸形,第四十六页，共七十八页。,激素,暴露于外源性性激素后,于7周前,对外生殖器无影响7-12周女性生殖器组织,对外源性雄性素敏感,此时暴露可引起男性化，至21周组织显示出某些反响，此后为局部的男性化,或两性畸形,第四十七页，共七十八页。,雄性素,孕早期暴露可发生