1、ACEI的药理作用及其主要循证证据,大连医科大学附属二院,第一页，共三十七页。,目录,ACEI的发现与开展,ACEI的作用机制,ACEI的药理效应及其重要循证,第二页，共三十七页。,ACEI的发现与开展,ACEI最早发现于美洲洞蛇的毒液，经提取获得的九肽替普罗肽20世纪70 年代末第1个ACEI-卡托普利问世90年代，ACEI成为新一代降压药在临床广泛应用，一方面扩张血管，降低血压;另一方面，有许多独特和广泛的药理作用，对心、脑、肾等靶器官有保护作用。新世纪以来，不断有临床研究证实ACEI不仅仅是单纯的降压药，更重要的是能够改善冠心病患者的预后，拥有独立于降压作用之外的心脏保护作用,吴素芳等.
2、血管紧张素转换酶抑制剂的应用与评价.中国医刊,2007,42(1):65,第三页，共三十七页。,发现-替普罗肽,1971年从巴西毒蛇的蛇毒别离纯化出九肽替普罗肽 谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯 可抑制ACE 替普罗肽 口服无效,第四页，共三十七页。,ACEI的主要研究进展,PHYLLIS研究12：福辛普利治疗可防止颈动脉粥样硬化进展,AIRE研究1:：雷米普利显著降低心梗患者死亡率达27%p=0.002),SMILE研究2：佐芬普利降低ACS患者死亡或严重HF的发生率34%(p=0.018)TRACE研究3：群多普利降低AMI后合并左心室收缩功能障碍患者的全因死亡率CARE研究4：雷米普利
3、强效降压，显著降低收缩压达21mmHg(p0.0001),AIREX研究5：雷米普利长期治疗显著降低急性心肌梗死后伴心衰患者全因死亡风险达36%(p=0.002),HOPE研究6：雷米普利显著降低冠心病患者心血管终点事件22%(p0.001)首个证实ACEI降低心血管疾病风险的研究APRES研究7：雷米普利显著延缓血运重建术后心血管事件的发生,HOPE-LVH研究8：雷米普利通过逆转左心室肥厚可降低心血管风险SECURE研究9：雷米普利有效延缓心血管病高危患者的动脉粥样硬化进展,SMILE-2研究10：佐芬普利和赖诺普利可平安用于急性MI的溶栓患者,OASIS研究11：住院期间尽早使用ACEI
4、能够改善NSTEMI患者预后,1.AIRE Study Investigators,Lancet 342,821-828.2.The New England journal of medicine 332,80-85.3.Kober,L.,et al.N Engl J Med.1995 Dec 21;333(25):1670-6.4.Clin Ther.1996 Jul-Aug;18(4):658-70.5.Lancet 1997;349:149397.6.N Engl J Med.2000 May 4;342(18):1376.7.J Am Coll Cardiol.2000 Mar 15;
5、35(4):881-8.8.Mathew J et al.Circulation.2001 Oct 2;104(14):1615-21.9.Circulation.2001 Feb 20;103(7):919-25.10.Borghi C et al.Am Heart J.2003 Jan;145(1):80-7.11.Liang Y et al.Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi.2022 Jul;37(7):580-4.12.Bmj 340,c1197,第五页，共三十七页。,HOPE研究心脏后果预防评估研究,N Engl J Med.2000 May 4;3
6、42(18):1376.,治疗+随访平均5年,9541例心血管高危患者,主要疗效终点：心梗、卒中或心血管死亡的复合终点事件,55岁，已确诊冠状动脉疾病、卒中、外周动脉疾病、或糖尿病合并至少一个其他心血管风险因素(高血压、高血脂、吸烟史、或微量白蛋白尿),入选时的基线血压值为13920/7911mmHg,排除：心力衰竭或EF值低于40%的LV功能不全者未控制的高血压肾功能明显受损者正在服用ACEI或维生素E的患者研究开始四周内发生心梗或卒中,研究结果于2000年发表于?新英格兰医学?杂志,第六页，共三十七页。,HOPE研究：雷米普利显著降低冠心病患者心血管终点事件22%,N Engl J Med
7、.2000 May 4;342(18):1376.,RR:0.78P0.001,RR:0.74P0.001,RR:0.80P 0.001,RR:0.68P 0.001,RR:1.03P=0.74,RR:0.84P=0.005,事件发生百分比(%),主要终点发生率,第七页，共三十七页。,目录,ACEI的发现与开展,ACEI的作用机制,ACEI的药理效应及其重要循证,第八页，共三十七页。,ACEI的作用机制,作用于RAAS系统，抑制ACE，阻止Ang I 转换为Ang II,升高Ang-1-7,作用于KKS系统，促进缓激肽释放,第九页，共三十七页。,ACEI是呵护心脏的双重保障,click,第十页
8、，共三十七页。,血管紧张素转化酶(ACE)是体内调节血压的肾素-血管紧张素系统的关键酶,第十一页，共三十七页。,血管紧张素,导致血压上升1 强烈的收缩外周小动脉的作用2 促进肾上腺皮质激素合成和分泌醛固酮进一步重吸收钠离子和水增加了血容量,第十二页，共三十七页。,血管紧张素,最强的升压活性物质 升压效力比去甲肾上腺素强50倍 在10-7的稀释液中仍有收缩血管作用,天-精-缬-酪-异-组-脯-苯,1 2 3 4 5 6 7 8 多肽,第十三页，共三十七页。,血管紧张素转化酶即缓激肽酶,缓激肽扩张血管、利尿、降低血压 ACE大量存在于血管内皮细胞的膜外表 血液中内源性Ang I和缓激肽均可被其转化
9、,第十四页，共三十七页。,血管紧张素转化酶即缓激肽酶,缓激肽扩张血管、利尿、降低血压 ACE大量存在于血管内皮细胞的膜外表 血液中内源性Ang I和缓激肽均可被其转化,第十五页，共三十七页。,ACE对血压的调节作用,第十六页，共三十七页。,目录,ACEI的发现与开展,ACEI的作用机制,ACEI的药理效应及其重要循证,第十七页，共三十七页。,ACEI的药理效应,第十八页，共三十七页。,降压作用,苏云明等.血管紧张素转化酶抑制剂药理作用的研究进展,中国药师,2005,8(11):950-952.,ACEI主要的药理作用是抑制ACE活性，减少血管紧张素的生成，导致血管舒张、血容量减少、血压下降。,
10、ACEI还有抑制缓激肽进一步降解的作用，缓激肽通过刺激一氧化氮和前列腺素，加强舒血管效应，引起血压进一步下降。,第十九页，共三十七页。,Clin Ther.1996 Jul-Aug;18(4):658-70.,研究目的：了解雷米普利治疗高血压的平安性和有效性研究对象&方法：11,100名轻中度原发性高血压患者，年龄18-75岁平均55.7岁，随访8周。,167/102 mmHg,146/89 mmHg,(P0.0001),雷米普利2.5-10mg/d,CARE研究：雷米普利强效降压，显著降低收缩压达21mmHg,第二十页，共三十七页。,抑制心室重构,苏云明等.血管紧张素转化酶抑制剂药理作用的研
11、究进展,中国药师,2005,8(11):950-952.,ACEI通过抑制肾素、Ang活性，扩张血管，降低室壁张力，改善室壁膨胀度及血流动力学，减轻重构过程中的心肌肥厚。同时逆转心肌胶原重构，防止左心室肥厚并改善舒张功能。,第二十一页，共三十七页。,依那普利长期应用降压的同时可逆转LVH降低QT间期离散度QTd,注：LVDd:左室舒张末期内径，IVST:室间隔厚度，PWT:左室后壁厚度,依那普利治疗后左室结构的变化s),段玉柱.高血压杂志,2001,9(4):312-313.,研究方法：观察32名原发性高血压患者每天口服依那普利510 mg,平均18个月后,血压、左室结构及QTd改变。研究结果
12、：用药后收缩压(SBP)和舒张压(DBP)显著降低(P0.05)。左室重量指数(LVMI)、室间隔厚度(lVST)及左室后壁厚度(PWT)明显减少(P0.05)。QT间期离散度(QTd)显著降低(P0.01)。,第二十二页，共三十七页。,TRACE研究：ACEI能够降低AMI后合并左心室收缩功能障碍患者的全因死亡率,研究方法：共纳入2606名AMI后合并左心室收缩功能障碍的患者，在心梗后的第3至7天，1749名患者被随机分组，分别接受群多普利n=876或抚慰剂n=873治疗，随访时间为24-50个月研究结果：群多普利组共发生304例患者34.7%死亡，抚慰剂组369例42.3%P=0.001，
13、群多普利也降低了心血管死亡风险P=0.001、猝死风险P=0.03和进展到严重心衰的风险P=0.003,Kober,L.,et al.N Engl J Med.1995 Dec 21;333(25):1670-6.,全因死亡率%,年,第二十三页，共三十七页。,HYCAR研究：雷米普利能够逆转左心室肥厚,Livre M et al.Hypertension.1995 Jan;25(1):92-7.,研究方法：在接受呋塞米降压治疗4-6周后，115名左心室肥厚已控制或未控制的患者随机分组，分别接受抚慰剂n=40，1.25 mg 雷米普利n=38和5 mg 雷米普利n=37治疗6个月研究结果：与抚慰
14、剂组比较，其中雷米普利5mg剂量组左心室体积分数(LVMI)明显降低(5 mg剂量组 P=0.008；多因素回归分析发现LVMI和左心室体积的降低与雷米普利治疗相关,第二十四页，共三十七页。,HOPE-LVH研究：雷米普利通过逆转左心室肥厚可降低心血管风险,研究方法：比较HOPE研究中雷米普利组和抚慰剂组患者的ECG-LVH的逆转和进展情况。研究结果：,雷米普利组发生LVH进展/持续的比例为8.1%，抚慰剂组为9.8%；相反，雷米普利组发生LVH逆转的比例为91.9%，抚慰剂组为90.2%(P=0.007)。与发生LVH进展/持续的患者相比，发生LVH逆转的患者其主要终点事件心血管死亡、心梗或
15、卒中的发生率较低(15.8%vs 12.3%,P=0.006)。,Mathew J et al.Circulation.2001 Oct 2;104(14):1615-21.,第二十五页，共三十七页。,改善冠脉供血，减轻缺血再灌注损伤,苏云明等.血管紧张素转化酶抑制剂药理作用的研究进展,中国药师,2005,8(11):950-952,ACEI通过减少Ang II和内皮素ET生成，促进NO和前列腺素PgI2的分泌，同时去除氧自由基，而保护PgI2，发挥抗心肌缺血再灌注损伤作用。,ACEI可减轻心脏的前、后负荷，逆转心肌肥厚，降低心肌耗氧，同时亦降低心室壁压力和冠状动脉的阻力，增加冠脉血流量而改善
16、冠状动脉循环，使心脏得到充分的氧和其他营养物质，从而改善心肌缺血。,第二十六页，共三十七页。,SMILE-2研究：佐芬普利和赖诺普利可平安用于急性MI的溶栓患者,一项随机、双盲、平行对照、期临床试验，覆盖115家研究中心,共1024例MI患者，年龄在18-75岁，在完成溶栓治疗后的12h内随机分组接受佐芬普利或赖诺普利研究，并持续治疗42天。,严重低血压的发生率,佐芬普利组药物相关严重低血压的发生率低于赖诺普利组6.7 vs 9.8%,P=0.048，差异具有统计学意义。两组的严重心血管并发症、肾功能等有关平安性参数均无显著性差异。,Borghi C et al.Am Heart J.2003 Jan;145(1):80-7.,第二十七页，共三十七页。,AIRE研究：雷米普利显著降低心梗患者死亡率达27%,观察伴有心衰的AMI患者如果在梗死后3-10天开始接受长期雷米普利治疗，是否能够延长其生存期；所有患者随访至少6个月，平均15个月。多国家、多中心、RCT研究；病人来源于14个国家的144个中心。,Lancet.1993 Oct 2;342(8875):821-8.,事件发生百分比(