1、OAB发病机制新进展与托特罗定在泌尿外科的应用,SNT-2022-SS-07-1158 批准日期 2022年7月,第一页，共五十五页。,内容,第二页，共五十五页。,OAB的发现&最初的用词混淆,Abrams P.Urology.2003;62(5 Suppl 2):28-37.,40年前,尿动力学检查发现，患者膀胱充盈过程中可见不自主逼尿肌收缩,第三页，共五十五页。,ICS最初的标准用词,Abrams P.Urology.2003;62(5 Suppl 2):28-37.,unstable bladder,detrusor hyperreflexia,约1980年,无明显病因的不自主逼尿肌收缩
2、,有神经系统病因的不自主逼尿肌收缩,提出,统称：overactive detrusor,第四页，共五十五页。,ICS于1999年提出OAB,Abrams P.Urology.2003;62(5 Suppl 2):28-37.,overactive bladder(OAB),detrusor overactivity,1999年,病症综合征，无明确诊断,尿动力学检查发现典型的不自主逼尿肌收缩,提出,第五页，共五十五页。,ICS于2002年更新OAB定义,Standardisation Sub-committee of the International Continence Society.Ne
3、urourol Urodyn.2002;21(2):167-78.Abrams P.Urology.2003;62(5 Suppl 2):28-37.,2002年,更新：那些只有尿频或夜尿的患者不计入OAB,Urgency is the pivotal symptom of OAB.,第六页，共五十五页。,中华医学会泌尿外科学分会的OAB定义,膀胱过度活动症OAB是一种以尿急为特征的症候群常伴有尿频和夜尿病症可伴或不伴有急迫性尿失禁尿动力学可表现为逼尿肌过度活动，也可为其他形式的尿道-膀胱功能障碍无明确病因，不包括由急性尿路感染或其他形式的膀胱尿道局部病变所致的病症,中国膀胱过度活动症诊疗指南
4、2022年版,第七页，共五十五页。,尿急是OAB的必要病症,Abrams P.Urology.2003;62(5 Suppl 2):28-37.,Approx 50%urgency have coexisting urgent incontinence;almost urgency have daytime or nighttime frequency.,OAB,OAB dry,OAB wet,第八页，共五十五页。,女性OAB与SUI的关系,Abrams P.Urology.2003;62(5 Suppl 2):28-37.,女性尿失禁可以为急迫性尿失禁(UUI)，压力型尿失禁(SUI)，或者
5、混合型尿失禁(MUI)。此外尚有一局部“干性尿失禁。,第九页，共五十五页。,OAB是病症诊断与尿动力学结果不完全一致,Abrams P.Urology.2003;62(5 Suppl 2):28-37.,尿动力学诊断：detrusoroveractivity,第十页，共五十五页。,NOBLE研究：美国OAB患病率高达16.5%,Stewart WF et al.World J Urol.2003;20(6):327-36.,16.9%16%,*使用1999年OAB定义,第十一页，共五十五页。,EPIC研究：欧洲OAB患病率高达11.8%,Irwin DE et al.Eur Urol.2006
6、;50(6):1306-14.,总体OAB患病率为11.8%使用2002年OAB定义,第十二页，共五十五页。,中国OAB患病率,40岁以上人群OAB的患病率11.3%,WANG YL,XU Kexin，et al，Neurourology&Urodynamics 2022,第十三页，共五十五页。,中国OAB患者各病症患病率,WANG YL,XU Kexin，et al，Neurourology&Urodynamics 2022,第十四页，共五十五页。,中国OAB患者的危险因素,Wang Y et al.Neurourol Urodyn.2022;30(8):1448-55.,第十五页，共五十五
7、页。,OAB严重影响患者生活质量,Wang Y et al.Neurourol Urodyn.2022;30(8):1448-55.,第十六页，共五十五页。,OAB可引发多种相关疾病,Darkow T et al.Pharmacotherapy.2005;25:511-9.,发病率%,第十七页，共五十五页。,欧洲OAB患者的治疗现状,Milsom I et al,BJU International 2001;87,760-6,来自欧洲多个国家的调查：调查期间仅16.2%的OAB患者正在治疗，从未就诊或就诊但从未治疗的患者高达72.0%,第十八页，共五十五页。,中国OAB患者的治疗情况,王建业.
8、过亿人OAB八成半人不就医N.健康报,2022,(2022-01-07).,第十九页，共五十五页。,小 结,尿急症是OAB的核心病症OAB在中国的患病率高，对患者的生活质量影响明显OAB可以引发多种疾病OAB的治疗率有待提高,第二十页，共五十五页。,内容,第二十一页，共五十五页。,膀胱中有三个部位存在M受体,*Groi S，BJU Int，2022，104：398405,*Mansfield K.J Pharmacol Exp Ther，2022，328：893899,*Daniel Giglio.Pharmacology 2022;83:259269,突触前接头,第二十二页，共五十五页。,膀
9、胱的主要生理功能,排尿期,储尿期,受体,钙内流，激活Rho激酶,cAMP,第二十三页，共五十五页。,膀胱过度活动症的发病机制,Campbell-Walsh Urology,9th ed.Chapter 61Overactive Bladder,第二十四页，共五十五页。,发病机制尚不完全明了，尿路上皮、传入神经、大脑皮层起重要作用。Yoshida等通过分析离体人类膀胱平滑肌，发现在膀胱充盈期，尿路上皮或上皮下有根底的乙酰胆碱释放。*乙酰胆碱的另一主要来源是副交感神经末梢。,*Ycshida M.Urology，2006，67：425-430,第二十五页，共五十五页。,M2受体的作用,M2,M3,
10、Tyagi P.Can Urol Assoc J.2022 Oct;5(5 Suppl 2):S128-30,第二十六页，共五十五页。,人类膀胱尿路上皮的非神经性胆碱能系统,ChAT乙酰胆碱转移酶，合成乙酰胆碱的免疫组化染色显示：非神经性胆碱能系统广泛表达于人体的多种组织和细胞，包括膀胱尿路上皮及尿路上皮下层非神经诱发的乙酰胆碱释放与年龄成正相关,Yoshida M et al.Urology.2006;67(2):425-30.,第二十七页，共五十五页。,舍尼亭是膀胱组织高选择性M受体阻滞剂，在储尿期均衡阻断膀胱M2、M3受体与乙酰胆碱的结合，解除尿急、尿频、急迫性尿失禁等OAB病症。,M2
11、受体,M3受体,通过ATP、嘌呤受体、c纤维形成异常信号,促进膀胱逼尿肌收缩,尿急、尿频、急迫性尿失禁等OAB病症,X,X,X,X,舍尼亭阻断作用,通过抑制B3受体,第二十八页，共五十五页。,舍尼亭均衡阻断M2、M3受体，全面抑致膀胱收缩,Malhotra B et al.Curr Med Chem.2022;16(33):4481-9.,第二十九页，共五十五页。,小 结,OAB发病机制复杂M2受体在逼尿肌过度活动中的作用尤其在病理状态下受到越来越多的重视C纤维和病理状态下的OAB发生相关，M2受体可以作用于C纤维M2受体可能在膀胱传入的局部胆碱能调节上发挥重要作用舍尼亭，均衡阻断M2、M3受
12、体,第三十页，共五十五页。,内容,第三十一页，共五十五页。,STAT(The Speed of onset of Therapeutic Assessment Trial)研究疗效启动速度评估试验,12周多中心、前瞻性开放标签研究，共纳入1138名患者其中735人之前未治疗过，403人曾接受过OAB的治疗 接受托特罗定4mg/d治疗，并在1、4、12周观察疗效疗效评估标准尿急、尿频、尿失禁自基线改善百分比,Siami,Paul;Seidman,Larry S.;Lama,Daniel.Welborn Clinic,Evansville,IN,USA.Clinical Therapeutics(
13、2002),24(4),616-628.Publisher:Excerpta Medica,Inc.,CODEN:CLTHDG ISSN:0149-2918.Journal written in English.CAN 137:28158 AN 2002:424938 CAPLUS,第三十二页，共五十五页。,托特罗定治疗一周，可快速改善OAB病症,托特罗定4mg qd治疗第1周时，患者尿急、尿频、尿失禁情况获得改善；4周以后，该病症可获得最大程度改善；继续服药，那么平稳改善,Siami,Paul;Seidman,Larry S.;Lama,Daniel.Welborn Clinic,Evans
14、ville,IN,USA.Clinical Therapeutics(2002),24(4),616-628.Publisher:Excerpta Medica,Inc.,CODEN:CLTHDG ISSN:0149-2918.Journal written in English.CAN 137:28158 AN 2002:424938 CAPLUS,STAT 研究：疗效启动速度评估试验,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*Vs 基线 P0.01,*,*,*,*,*,*,*,*,*,第三十三页，共五十五页。,IMPACT研究设计及患者入组,本研究在美国82个根底保健中心及16个妇产科科室进行
15、。患者接受托特罗定缓释片4mg，qd治疗12周。主要终点：最不适病症患者治疗12周与基线相比的改善率，如尿频、夜尿、急迫性尿失禁、尿急。次要终点：所有患者治疗12周与基线相比各病症的改善率,入选患者：896名,治疗患者：892名,ITT患者：863名,脱落患者：134名,按成治疗患者：758名,V.ELINOFF,et al.Int J Clin Pract,June 2006,60,6,745751,第三十四页，共五十五页。,托特罗定缓释片显著改善OAB各种病症,主要终点：治疗12周时，有最不适病症报告患者的各病症相比基线显著改善次要终点：治疗12周时，所有患者的各病症相比基线均显著改善。,
16、V.ELINOFF,et al.Int J Clin Pract,June 2006,60,6,745751,IMPACT 研究,P0.0001 vs 基线*UUI:急迫性尿失禁,*,*,*,*,n-=892,美国82个根底保健中心及16个妇科,*,*,*,*,第三十五页，共五十五页。,IMPACT研究结论,接受OAB治疗12周后，所有OAB患者，包括有最不适病症报告的OAB患者，无论尿频、夜尿、急迫性尿失禁UUI、尿急等病症，与基线比较均有显著改善P0.0001。,第三十六页，共五十五页。,托特罗定不增加AUR风险，与抚慰剂相当,Abrams P et al.Neurourol Urodyn.2005;24:495-6.Kaplan SA et al.JAMA.2006;296(19):2319-28.Abrams P et al.J Urol.2006;175(3 Pt 1):999-1004.,第三十七页，共五十五页。,STAR研究再分析,A Subanalysis of STAR.European urology.2007;52:1195-1203,第三十八页，共五十五页。,“