1、PDE5抑制剂药理特性分析,CIA-3-20220801-250,第一页，共二十七页。,内容提要,PDE概述PDE-5抑制剂的历史三种PDE-5抑制剂的临床药理学特性,第二页，共二十七页。,PDE概述,1958年磷酸二酯酶(PDE)被发现,Culley C.Carson.Phosphodiesterase type 5 inhibitors for erectile dysfunction.BJU INTERNATIONAL.2005,96,257280.,Earl W.Sutherland,Jr.1915.11.19 1974.3.9美国药理及生化学家在Cori实验室工作期间发现了磷酸二酯酶
2、(PDE),证实了PDEs可调节细胞内cAMP和cGMP的浓度,第三页，共二十七页。,PDE的生物作用,细胞内cGMP是独立的信使分子，参与多种功能的调节PDE参与调节细胞内cGMP的水平cGMP由鸟苷酸环化酶(GC)催化GTP生成，NO是GC的激活剂cGMP的水解是由PDE催化完成的,抑制PDE可使cGMP水解减少，细胞内cGMP水平升高,Hao Shunzu,el The chemistry of live 2000,20(1)5-7,cGMP,第四页，共二十七页。,PDEs家族的分型,Culley C.Carson.Phosphodiesterase type 5 inhibitors
3、for erectile dysfunction.BJU INTERNATIONAL.2005,96,257280.,第五页，共二十七页。,PDE抑制剂的分型,Culley C.Carson.Phosphodiesterase type 5 inhibitors for erectile dysfunction.BJU INTERNATIONAL.2005,96,257280.,非选择性PDE抑制剂：咖啡因，氨茶碱，罂粟碱，IBMX，副黄嘌呤，己酮可可碱，可可碱，茶碱选择性PDE抑制剂：PDE1抑制剂：长春西汀PDE3抑制剂：氨力农,米力农，依诺西酮，阿那格雷，西洛他唑PDE4抑制剂：松叶菊碱
4、，咯利普兰，异丁司特，吡拉米司特，木犀草素，屈他维林 罗氟司特 PDE5抑制剂：他达拉非，西地那非，伐地那非,第六页，共二十七页。,内容提要,PDE概述PDE-5抑制剂的历史三种PDE-5抑制剂的临床药理学特性,第七页，共二十七页。,PDE-5抑制剂的作用机制,Fazio L,Brock G.CMAJ.2004;170(9):1429-37.,第八页，共二十七页。,NO研究获1998年诺贝尔生理学/医学奖,Robert F.Furchgott1916.6.4 2022.5.19纽约州立大学发现内皮血管在乙酰胆碱作用下能产生一种新的信使分子。这种分子作用于平滑肌细胞使之出现舒张。Furchgot
5、t将这种未知信使分子命名为内皮细胞松弛因子(EDRF),Louis Ignarro1941.5.31加州大学洛杉矶分校医学院与Furchgott合作，针对EDRF药理用及其化学本质进行了一系列实验，最终证实EDRF就是NO,Ferid Murad 1936.9.14乔治华盛顿大学在1977年发现硝酸甘油是经由释放NO而使得血管平滑肌舒张的，NO可能是一种对血流具有调节作用的信使分子,Culley C.Carson.Phosphodiesterase type 5 inhibitors for erectile dysfunction.BJU INTERNATIONAL.2005,96,2572
6、80.,第九页，共二十七页。,首个PDE5抑制剂西地那非的诞生,80年代初科学家提出抗心绞痛药物的新的研发思路-阻断磷酸二酯酶以提高cGMP水平以扩张血管 1989年5月合成UK-92,480(西地那非)1992 年提出NO 和 cGMP介导勃起Ignarro et al NEJM.开始对ED进行初步研究1993年，心绞痛研发方案终止1995年勃起功能障碍(ED)；澳大利亚、美国和加拿大；III期临床试验1998年西地那非VIAGRA获FDA批准并在30余个国家获得批准,第十页，共二十七页。,目前临床使用的PDE5抑制剂,西地那非(万艾可-辉瑞)1998.3美国上市，2000.7中国上市伐地那
7、非(艾力达-拜耳)2003.8美国上市，2004.11中国上市他达拉非(希爱力-礼来)2003.11美国上市，2005.4中国上市,第十一页，共二十七页。,内容提要,PDE概述PDE-5抑制剂的历史三种PDE-5抑制剂的临床药理学特性,第十二页，共二十七页。,三种PDE5抑制剂的分子结构,他达拉非有着显著不同于西地那非和伐地那非的独特化学结构,第十三页，共二十七页。,设定三种抑制剂对PDE5亚型的选择性为1，那么其他亚型数值越小亲和力越高,三种PDE-5抑制剂的组织特异性比较,P.J.WRIGHT.Int J Clin Pract,August 2006,60,8,967975,视网膜,西地那
8、非,伐地那非,他达拉非,第十四页，共二十七页。,PDE6存在于视网膜的视锥、视杆细胞，西地那非和伐地那非对PDE6有高选择性西地那非和伐地那非会产生蓝绿视等副反响，研究发现治疗剂量的西地那非色盲，光敏感和视模糊发生率约为3%，伐地那非约为2%他达拉非视觉不良反响发生率0.1%,Culley C.Carson.Phosphodiesterase type 5 inhibitors for erectile dysfunction.BJU INTERNATIONAL.2005,96,257280.,亚型选择性不同导致视觉不良反响差异,西地那非,伐地那非,他达拉非,视觉不良反响发生率,0.20-,0
9、-,0.05-,0.10-,0.15-,0.25-,0.30-,3%,2%,0.1%,他达拉非对PDE11有高选择性,PDE11的作用目前还不甚清楚,第十五页，共二十七页。,三种PDE-5抑制剂的药代动力学,Kimoto Y,et al.Int J Urol.2022;15(7):564-76.Wespes E,et al.Eur Urol.2006;49(5):806-15.,第十六页，共二十七页。,吸收速度决定了PDE-5抑制剂的起效时间,三种PDE5抑制剂的吸收都很迅速起效时间相当，均为3060分钟,P.J.WRIGHT.Int J Clin Pract,August 2006,60,8
10、,967975,第十七页，共二十七页。,P.J.WRIGHT.Int J Clin Pract,August 2006,60,8,967975Forgue,et al.Br J Clin Pharmacol.2005,61(3):280-8,食物对三种PDE5抑制剂的影响,西地那非血药浓度,伐地那非血药浓度,高脂饮食后服用西地那非和伐地那非，到达最高浓度时间延迟1小时，最高血浆浓度分别下降29%和47,他达拉非血药浓度不受进食影响,第十八页，共二十七页。,三种PDE-5抑制剂的作用时间,Kimoto Y,et al.Int J Urol.2022;15(7):564-76.Wespes E,e
11、t al.Eur Urol.2006;49(5):806-15.,他达拉非的半衰期为17.5h，其作用时间长达36小时，西地那非和伐地那非的作用时间为4-5h。,他达拉非更长的作用时间窗使得时间压力更小，性生活更自然,第十九页，共二十七页。,西地那非和伐地那非在65岁患者中去除率明显降低，游离血浆浓度比年轻健康志愿者分别升高40%和52，通常都需要从最小剂量开始服用西地那非25mg，伐地那非5mg他达拉非对于65岁患者没有显著的临床差异,不需要调整剂量,1、Forgue,et al.Br J Clin Pharmacol.2005,61(3):280-82、西地那非、伐地那非药物说明书3、Pr
12、ost,et al.J Sex Med 2022;5:21602169,老年人的平安性,第二十页，共二十七页。,PDE-5抑制剂的常见不良反响1%),主要不良反响类似，主要由血管扩张效应引起,P.J.WRIGHT.Int J Clin Pract,August 2006,60,8,967975,第二十一页，共二十七页。,PDE5抑制剂有潜在的扩张血管效应，可增加硝酸酯类药的降压作用，正在使用硝酸甘油、硝酸山梨酯、硝普钠或其他有机硝酸盐药物者禁用。和-受体阻滞剂合用需谨慎。与其他抗高血压药物如钙离子拮抗剂等合用对于血压无影响与CYP450 抑制剂克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑等药物及柚子汁等同时使用
13、，可增加血浆浓度和药-时曲线下面积，宜酌减剂量,Culley C.Carson.Phosphodiesterase type 5 inhibitors for erectile dysfunction.BJU INTERNATIONAL.2005,96,257280.,PDE-5抑制剂与药物的相互作用,第二十二页，共二十七页。,成瘾性/依赖性,长期服用PDE5抑制剂不会产生成瘾/依赖性成瘾通常是指对于阿片类药物的依赖性，停药后会出现戒断病症。PDE5抑制剂并非作用于中枢神经的阿片类受体，因而不存在上瘾的可能性。,药理学 人民卫生出版社,第二十三页，共二十七页。,2002EAU ED指南寻求理想
14、的ED治疗药物：良好疗效、使用方便、更少副作用、快速和长效,Wespes E,et al.Eur Urol 2002;41:1-5.,第二十四页，共二十七页。,新型PDE5抑制剂他达拉非 具有更优越的药理学特性 更能满足ED患者治疗的需求起效迅速作用时间长达36小时更少的时间压力，更自然的性生活体验不受食物影响老年人使用不受影响视觉异常不良反响发生率更低,第二十五页，共二十七页。,THANKS Q&A,第二十六页，共二十七页。,内容总结,PDE5抑制剂药理特性分析。抑制PDE可使cGMP水解减少，细胞内cGMP水平升高。心,脑,肺。西地那非(万艾可-辉瑞)1998.3美国上市，2000.7中国上市。2003.8美国上市，2004.11中国上市。他达拉非(希爱力-礼来)2003.11美国上市，2005.4中国上市。他达拉非对PDE11有高选择性,PDE11的作用目前还不甚清楚。他达拉非更长的作用时间窗使得时间压力更小，性生活更自然。Q&A,第二十七页，共二十七页。,