1、,第一页，共四十五页。,一、指导原那么内容二、开展史三、方法学四、小结,提 纲,第二页，共四十五页。,化学药物一般药理学研究技术指导原那么2005.4.31,概述根本原那么实验设计的根本要求主要研究内容数据处理与结果评价参考文献附录起草说明,第三页，共四十五页。,一定义药理学研究包括主要药效学Primary Pharmacodynamics，次要药效学Secondary Pharmacodynamics和平安药理学Safety Pharmacology。另外根据实验要求可能需要对平安药理学进行追加和/或补充的研究Follow-up and Supplemental Safety Pharmac
2、ology Studies。一般药理学general pharmacology 是对主要药效学作用以外进行的广泛的药理学研究，包括次要药效学和平安药理学的研究。1、次要药效学：主要研究药物非期望的、与治疗目的不相关的效应和作用机制。2、平安药理学：研究药物治疗范围内或治疗范围以上的剂量时，潜在不期望出现 的对生理功能的不良影响。3、根据需要可能进行追加和/或补充的平安药理学研究。3.1 追加的平安药理学研究：根据药物的药理性质和化学类型，估计可能出现 的不良反响。如果对已有的动物和临床试验结果产生疑心，可能影响人的 平安性，此时应做进一步追加的平安药理学研究，即对中枢神经系统、心 血管系统和呼
3、吸系统进行深入的研究。3.2 补充的平安药理学研究：是评价受试药物对中枢神经系统、心血管系统和 呼吸系统以外的器官功能的影响，包括对泌尿系统肾脏、自主神经系统、胃肠道系统和其它器官组织的研究。,概述,第四页，共四十五页。,二研究目的通过一般药理学的研究，确定药物非期望药效性质，它可能关系到人的平安性；评价药物在毒理学和/或临床研究中所观察到的药物不良反响和/或病理生理作用；研究所观察到的和/或推测的药物不良反响机制。三适用范围本指导原那么一般适用于新化学实体，也适用于发生临床不良事件、或拟用于新的使用人群或拟采用新的给药途径等已上市的药品。,第五页，共四十五页。,一实验方法应根据药物的用途和特
4、性，采用合理的方法进行一般药理学研究。实验设计需根据药物作用的特点和临床使用的目的而变化，选用国内外认可的方法，包括科学而有效的新技术和新方法。某些平安性药理检测可根据药效反响的模型、药代动力学的特征、实验动物的种类、敏感性和可重复性来选择实验方法。实验可采用体内和/或体外的方法。二可免做一般药理学研究的药物1、在全身体内血药浓度低，或其它组织器官分布很少的局部用药，如皮肤、眼科用药等。2、只用于治疗晚期癌症病人的细胞毒类药物，在首次用于临床前可不做一般 药理学研究。但具有新的作用机制的此类药物例外。,根本原那么,第六页，共四十五页。,三追加和/或补充的平安药理学研究根据药物的药理特性和化学类
5、型，估计可能出现的不良反响，或对已有的动物和临床试验结果产生疑心，可能影响人的平安性，此时应做追加和/或补充的平安药理学研究。四研究的阶段性一般药理学研究贯穿在新药研究全过程中，可分阶段进行。在药物进入临床试验前，应完成对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统影响的研究。追加和/或补充的平安药理学研究可在临床研究期间进行。五执行GLP 的要求平安药理学研究，应执行GLP 标准。,第七页，共四十五页。,一生物材料生物材料有以下几种：整体动物，离体器官及组织，血液及血液成分，体外培养的细胞、菌种或病毒，提纯或重组的受体、酶或因子等。整体动物常用小鼠、大鼠、豚鼠、家兔、犬等。动物选择应与试验方法相匹配，
6、同时还应注意品系、性别及年龄等因素。生物材料选择应注意敏感性、重现性和可行性，以及与人的相关性等因素。体内研究最好使用清醒动物。如果使用麻醉动物，应注意麻醉药物和麻醉深度的选择。二受试物受试物的质量应符合临床用药的要求。外用药物和注射剂一般用制剂。三样本量每组动物数以能够科学合理地解释所获得的实验结果、能恰当地反映生物学上有意义的作用，并符合统计学要求为原那么。,实验设计的根本要求,第八页，共四十五页。,四剂量平安药理学研究：平安药理学研究的低剂量应不低于有效剂量，高剂量以不产生严重毒性反响为限。可能的情况下，应对副作用的时程如效应的起始和持续时间进行研究。一般来说，对引起副作用的剂量进行评价
7、时，应与在试验动物中观察到的主要药效作用的剂量或在人体上产生预期治疗作用的剂量相比较。其最低剂量或浓度一般设定为主要药效学ED50 以上剂量或浓度，其最高剂量或浓度可设定为高于药效剂量或浓度但不产生毒性作用的剂量或浓度。体内研究应观察到剂量-效应关系。体外研究应尽量确定受试物的浓度-效应关系，受试物的最低浓度至少应对生物材料产生作用。,第九页，共四十五页。,五对照一般可选用溶媒对照。如为了说明新药与能看出药物的异同或特性，可选用阳性对照药。六给药途径整体动物试验，首先考虑应与临床拟用途径一致，否那么需有明确理由。七给药次数一般采用单次给药。但是假设主要药效学研究说明，该受试物需要在给药一段时间
8、后才能起效，或者重复给药非临床研究和人用结果出现令人关注的平安性问题时，应根据这些作用合理设计给药次数。八观察时间应根据受试物的药效学和药代动力学特性选择观察时间点和观察时间。,第十页，共四十五页。,一对重要生命功能系统的影响根据对生命功能的重要性，观察受试物对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统的影响。1、中枢神经系统定性和定量评价给药后动物的运动功能、行为改变、协调功能、感觉/运动反射和体温的变化，以确定药物对中枢神经系统的影响。2、心血管系统测定并记录给药前后血压包括收缩压、舒张压和平均压、心电图包括QT 间期、PR 间期、ST 段和QRS 波等和心率等的变化。如药物从适应症、药理作用或化
9、学结构上属于易于引起人类QT间期延长类的化合物，例如：抗精神病类药物、抗组织胺类药物、抗心律失常类药物和氟喹诺酮类药物，应进行深入的实验研究，观察药物对QT 间期的影响。3、呼吸系统测定并记录给药前后动物的呼吸频率和呼吸深度的变化。,主要研究内容,第十一页，共四十五页。,二其他观察指标-追加和/或补充的平安药理学研究当平安性药理试验、临床试验、流行病学、体内外实验、以及文献报道提示药物存在潜在的与人平安性有关的不良反响时，应进行追加和/或补充的平安药理学研究。1、追加的平安药理学研究,中枢神经系统：观察药物对行为药理、学习记忆、神经生化、视觉、听觉和/或电生理等的影响。心血管系统：观察药物对心
10、输出量、心肌收缩作用、血管阻力等心血管功能的影响，并探讨其作用机制。呼吸系统：观察药物对气道阻力、肺动脉压力、血气分析等的影响。,第十二页，共四十五页。,2、补充的平安药理学研究泌尿系统：观察药物对肾功能的影响，如对尿量、比重、渗透压、pH、电解质平衡、蛋白质、细胞和血生化如尿素氮、肌酐、蛋白质等指标的检测。自主神经系统：观察药物对自主神经系统的影响，如与自主神经系统有关受体的结合，体内或体外对冲动剂或拮抗剂的功能反响，对自主神经的直接刺激作用和对心血管反响、压力反射和心率的影响。胃肠系统：观察药物对胃肠系统的影响，如胃液分泌量和pH、胃肠损伤、胆汁分泌、体内转运时间、体外回肠收缩等指标的测定
11、。3、其它研究在其它相关研究中，尚未研究药物对以下器官系统的影响并疑心有影响的可能性时，如潜在的依赖性、骨骼肌、免疫和内分泌功能等的影响，那么应考虑药物对这方面的影响，并做出相应的评价。,第十三页，共四十五页。,根据详细的试验记录，选用适宜的统计方法，对数据进行定量和定性分析。应结合药效、毒理、药代以及其他研究资料进行综合评价，为临床研究设计提出建议。,用离体动物或人体心肌细胞、培养心肌细胞系或克隆人离子通道的异种表达体系测定离子流。用离体心脏标本进行动作电位参数的测定，或对麻醉动物检测具有动作电位周期特异性的电生理参数。测定清醒或麻醉动物的ECG 参数。用离体心脏标本或动物进行致心律失常作用
12、的测定。,数据处理与结果评价,推荐的QT 间期试验方法：可通过4 个方面的电生理实验，研究药物延迟心室复极化作用。,附录,第十四页，共四十五页。,本指导原那么以1993 年西药一般药理研究的指导原那么、1999 年新药一般药理研究的指导原那么讨论稿为根底，参考ICH 的指导原那么，结合我国实际国情进行修订。1993 年7 月卫生部药政局公布的?新药西药临床前研究指导原那么汇编?中，已有新药一般药理研究的指导原那么，它重视的是对主要药效作用以外广泛药理作用的研究，未提及对可能发现药物新的作用、不良反响的观察。1999 年9 月修订的一般药理研究的指导原那么讨论稿，参考了国外的一些文献，强调根据药
13、物的药理作用，在较广泛的研究不同系统功能的根底上，根据药物的治疗领域、作用特点进行系统的专项研究，但其对一般药理与确定或推测药物与人用平安性的关系方面未进行深入的探讨。,起草说明,第十五页，共四十五页。,平安药理学研究，是探讨在治疗或治疗剂量以上剂量范围时，对生理机能潜在不期望出现的不良作用。平安药理学研究概念最早出现于1997 年ICH 的实施新药临床研究所需非临床平安性试验的时间安排M3 指导原那么和生物技术药物的临床前平安性评价S6 指导原那么中，要求在非临床平安性评价中必须进行平安药理学研究，用于支持药物的人体临床研究。在平安药理学概念被采用前，广泛使用的是一般药理学研究的概念。日本厚
14、生劳动省于1991 年公布的一般药理学研究指南，说明一般药理学的研究目的是发现新药对器官功能不能预测的作用和其他药理学作用，而平安药理学的研究重点是发现新药的不良反响。如ICH M3 和S6 中要求的一样，平安药理学研究的目的和意义在于发现可能与临床平安性有关的不期望出现的药理作用，评价在毒理实验或临床研究中观察到的不良反响或病理作用，探讨发生不良反响的作用机理。从而最大限度的保障新药进入临床研究之前或上市之后，发现可能出现的治疗作用之外的不良反响。,第十六页，共四十五页。,2001 年的ICH 协调会，制订了平安药理学的指导原那么，即：S7ASafety Pharmacology Studi
15、es for Human Pharmaceuticals，重视了对药物的平安性评价与临床的相关意义。我们在起草本指导原那么时，力求将一般药理学研究与平安药理研究完全分开，平安药理学只是一般药理学的一局部内容，本指导原那么主要是关于平安药理学的内容。但在实际上很难将二者截然分开，因此，在本指导原那么可能见到一般药理学、平安药理学的两个概念。目前国内一般药理学研究方面存在的主要问题是：国内新药研发单位对一般药理学的研究重视不够，对其研究目的认识不清，仅为满足注册要求而机械的执行指导原那么，对一般药理学研究的意义没有充分的认识。科学合理的一般药理学研究可提高临床人用的平安性。我们在起草本指导原那么中
16、，引入了ICH 的追加和/或补充平安药理学研究、QT 间期延长研究的内容，突出了一般药理学研究与平安性研究密切相关；提出可免做平安药理学研究的药物，有利于掌握根据药物的具体情况，进行一般药理学研究；研究阶段性的提出，符合新药研究是逐步进行过程的规律。,第十七页，共四十五页。,1968年在德国伯林召开药理学会议，Irwin,S.教授作了一份全面性检测评价的重要报告，?系统性定量评价小鼠行为和生理状态的程序?。这为一般药理学研究的开展奠定了重要的根底。1991年Haggerty,GC教授发表了名叫新药神经毒性检测的策略和经验的文章后,它对检测新药的神经毒性具有特别重要的指导意义。1991年日本厚生劳动省公布的一般药理学研究，对新药必须进行一般药理学研究的严格规定。一般药理的研究目的是发现没有预测到的对器官功能的作用和寻找其他的药理学作用，而平安药理学的研究着眼点那么集中在发现新药的不良反响上。1993年7月中国卫生部药政局公布的?新药西药临床前研究指导原那么汇编?中，首次在我国出现新药一般药理研究的指导原那么。方法较简单，未提及到药物的次要新作用和不良反响的观察，不利于对新药一般学药理研究