1、目录,一、前言1.质量标准-质量保证体系的重要组成局部2.质量标准的意义3.稳定性研究-揭示药品在各种环境因素影响下，其质量随时间变化的情况，并由此确立药品有效期以及贮藏条件,国家药品审评中心,第一页，共三十四页。,前言,质量源于设计，过程决定质量，检验揭示品质 设计控制 过程控制制备工艺+有效的中间体质量控制方法 终点控制,国家药品审评中心,第二页，共三十四页。,CTD格式中的质量控制与稳定性研究,原料药质量控制体系物料包材控制 生产过程控制 终产品控制 工艺参数 环境控制 过程控制 中间体控制和检测表达了全面、系统的药品质量控制体念,国家药品审评中心,第三页，共三十四页。,二、质量控制局部
2、,一、根本结构 CTD格式 附件2格式3.2.S.4 原料药的质量控制 10.质量研究工作的试验资料 及文献资料 3.2.S.4.1质量标准 11.标准及起草说明，并提供 3.2.S.4.2分析方法 标准品及对照品 3.2.S.4.3分析方法的验证 12.样品检验报告书 3.2.S.4.4批检验报告 3.2.S.4.5质量标准的制定依据3.2.S.5 对照品,国家药品审评中心,第四页，共三十四页。,3.2.S.4.1 质量标准 根本要求 按下表方式提供标准，如放行标准和货架期标准方法、限度不同，应分别说明,国家药品审评中心,第五页，共三十四页。,3.2.S.4.2分析方法,根本要求质量标准中各
3、项的具体检测方法质量和稳定性研究中使用、但未定入质量标准的分析方法SOP格式的分析方法，有别于以往的ChP格式,国家药品审评中心,第六页，共三十四页。,不溶性微粒检查项为例：,ChP格式：取本品10支，。略 CTD下的SOP格式。略,国家药品审评中心,第七页，共三十四页。,分析方法选择的相关考虑,首选药典方法方法应简便、快捷、先进注意方法的互补性选择适宜的检测方法,国家药品审评中心,第八页，共三十四页。,3.2.S.4.3分析方法的验证,涵盖：方法学研究与方法学验证依据：相关指导原那么、ChP附录结果：方法、数据、表格、图谱,国家药品审评中心,第九页，共三十四页。,解读与分析,国家药品审评中心
4、,第十页，共三十四页。,3.2.S.4.4批检验报告要求：提供不少于3批连续生产样品的检验报告实例：,国家药品审评中心,第十一页，共三十四页。,1.,国家药品审评中心,第十二页，共三十四页。,根本要求标准起草说明：产品质量信息：,3.2.S.4.5质量标准制定依据,国家药品审评中心,第十三页，共三十四页。,ICH Q6A粒度研究决策树,3.2.S.4.5 原料药粒度考察 制剂为固体？或含不溶性原料药的液体制剂？是 否是否影响溶出度、溶解度或生物利用度 是否是制剂工艺的关键因素 液体制剂，不做要求 是否是制剂稳定性的关键因素是否是制剂含量均匀度的关键因素 如果均不影响是否是制剂外观的关键因素 如
5、果任一条会影响 制定认可标准 不必制定认可标准,国家药品审评中心,第十四页，共三十四页。,质控工程选择的相关考虑,常规研究工程针对性研究工程注意与药品平安、有效及制剂生产相关的重要工程检测工程的互补性、原料药遇知己标准的关联性跟踪国内外同类品种动态，不断提升指控水平根据上市后变更，不要是调整指控内容,国家药品审评中心,第十五页，共三十四页。,标准限度确定的相关考虑,平安性、有效性药典标准与原研产品质量比照用于毒理、临床样的实验数据加速与长期试验结果工艺、分析方法的波动性,国家药品审评中心,第十六页，共三十四页。,如何实现杂质全面控制,杂质控制理念的变迁 最早：纯度控制 过渡期：杂质控制单杂、总
6、杂 现在：杂质谱控制,国家药品审评中心,第十七页，共三十四页。,杂质谱分析的检测手段,无机杂质有机杂质挥发性杂质,国家药品审评中心,第十八页，共三十四页。,杂质谱分析的切入点,1.根据制备工艺2.基于结构特征，分析可能降解产物3.通过强制降解，验证其存在、检出4.与原研市售的杂质情况作比照，明确杂质异同,国家药品审评中心,第十九页，共三十四页。,1.强制降解,意义：了解降解途径 验证检测方法专属性 了解药物分子内在稳定性设计：一批样 热、湿、高温、氧化、光照、水解等 样品状态是固体、液体、混悬液,国家药品审评中心,第二十页，共三十四页。,2、杂质谱分析甄别需重点控制的遗传毒性杂质3、杂质谱分析
7、甄别不适合的合成路线4、杂质谱分析建立针对性控制特定杂质的分析方法,国家药品审评中心,第二十一页，共三十四页。,5、金属试剂残留控制,金属催化剂或金属试剂残留量限度规定指导原那么分类：第一类：有显著平安性担忧。能看出或疑心的致癌性其他显著 毒性 1A亚组：Pt、Pd 1B亚组：Ir、Rh 1C亚组：Mo、Ni第二类：具有低的平安性担忧。潜在的较低毒性。Cu、Mn第三类：平安性担忧最小。无明显毒性。Fe、Zn,国家药品审评中心,第二十二页，共三十四页。,3.2.S.5 对照品根本要求：如使用药典对照品，应说明来源并提供说明书和批号 如使用自制对照品，应提供详细的含量和纯度标定过程标准物质的级别：
8、一级国际级、国家级标准物质和二级部门级 标准物质关键：企业可以按照二级化学对照品的工作程序建立自己的工作对照品。对照品建立的关键是要能溯源到上级标准物质，采用该对照品检测结果存在争议时，以一级对照品复检。,国家药品审评中心,第二十三页，共三十四页。,一级标准物质与二级标准物质的比较,国家药品审评中心,第二十四页，共三十四页。,研发中标准物质选用的一般考虑,中检所已有发放、提供中检所尚无对照品供给时,国家药品审评中心,第二十五页，共三十四页。,三、稳定性研究,CTD格式 附件2格式 3.2.S.6包装材料和容器 14.药物稳定性研究的试验 资料及文献资料 3.2.S.7稳定性 15.直接接触药品
9、的包装材料 3.2.S.7.1 稳定性总结 容器的选择依据及质量标 3.2.S.7.2 上市后稳定性承诺 准 和稳定性方案 3.2.S.7.3 稳定性数据,国家药品审评中心,第二十六页，共三十四页。,3.2.S.6包装材料和容器,1.包材类型、来源、证明文件2.阐述包材的选择依据3.描述针对所选用包材进行的支持性研究,国家药品审评中心,第二十七页，共三十四页。,3.2.S.7.1稳定性总结,总结所进行的稳定性研究的样品情况、考察条件、指标、结果，对变化趋势进行分析，并提出贮藏条件和有效期相关内容以表格形式提供1试验样品,国家药品审评中心,第二十八页，共三十四页。,2研究内容3稳定性结论 总结结
10、果，并提出贮藏条件和有效期,国家药品审评中心,第二十九页，共三十四页。,国家药品审评中心,第三十页，共三十四页。,3.2.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案,根本要求承诺对上市后生产的前三批样品进行长期留洋稳定性考察，并对每年生产的至少一批进行长期稳定性留样考察。提供后续的稳定性研究方案,国家药品审评中心,第三十一页，共三十四页。,3.2.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案,根本要求以表格形式提供稳定性研究的具体研究数据，并将稳定性研究中的相关图谱作为附件,国家药品审评中心,第三十二页，共三十四页。,总结及说明,CTD资料布局模块化，数据整理表格化表达了分析操作标准化SOP强化了标准物质在质量体系中的重要性,国家药品审评中心,第三十三页，共三十四页。,内容总结,目录。国家药品审评中心。过程控制制备工艺+有效的中间体质量控制方法。检测工程的互补性、原料药遇知己标准的关联性。2、杂质谱分析甄别需重点控制的遗传毒性杂质。4、杂质谱分析建立针对性控制特定杂质的分析方法。金属催化剂或金属试剂残留量限度规定指导原那么。分类：第一类：有显著平安性担忧。一级标准物质与二级标准物质的比较,第三十四页，共三十四页。,