1、Journal of Inner Mongolia Medical UniversityApr.2023Vol.45No.2不同剂量阿司匹林对子痫前期预防效果的研究进展（1.内蒙古医科大学，内蒙古呼和浩特 010059；2.内蒙古医科大学附属医院 妇产科，内蒙古呼和浩特010050）【摘要】子痫前期是妊娠期常见的医学问题，多发生在妊娠20周以后，在产后3个月内痊愈，严重影响母婴健康，是导致母婴死亡及医源性早产的重要原因。近年来越来越多的研究表明，在妊娠16周口服低剂量阿司匹林，其促血管生成、抗血小板和抗炎作用有利于胎盘形成，从而预防子痫前期的发生。因此，有必要对有子痫前期高危因素的妊娠妇女制定
2、有效的早期识别策略并采取相应的预防措施，以降低子痫前期的发病率。目前阿司匹林被广泛地用于具有子痫前期高危因素的妊娠妇女，但其在妊娠期间的最佳应用剂量依然没有统一的标准，多数临床医师仍为经验性用药。本文就不同剂量阿司匹林对子痫前期预防效果的研究进展进行综述。【关键词】子痫前期；不同剂量阿司匹林；预防；妊娠期中图分类号：R337.3文献标识码：A文章编号：2095-512X（2023）02-0200-05王钰鑫1，孟海霞2*【Abstract】Preeclampsia is a common medical problem during pregnancy.It usually occurs af
3、ter 20 weeks of pregnan-cy and is cured within 3 months after delivery.It seriously affects maternal and infant health and is an important cause of ma-ternal and infant death and iatrogenic premature delivery.In recent years,more and more studies have shown that oral low-dose aspirin at 16 weeks of
4、gestation can promote angiogenesis,antiplatelet and anti-inflammatory effects in placenta for-mation,thus preventing the occurrence of preeclampsia.Therefore,it is necessary to develop effective early identificationstrategies for pregnant women with high risk factors for preeclampsia and take corres
5、ponding preventive measures to reducethe incidence of preeclampsia.At present,aspirin is widely used in pregnant women with high risk factors for preeclampsia,but there is still no uniform standard for the optimal dose during pregnancy,and most clinicians still use it empirically.Thisarticle reviews
6、 the research progress on the preventive effect of different doses of aspirin on preeclampsia.【Keywords】Preeclampsia；Different doses of aspirin；Prevent；PregnancyRESEARCH PROGRESS OF PREVENTIVE EFFECTOF DIFFERENT DOSES OF ASPIRIN ON PREECLAMPSIAWANG Yuxin1，MENG Haixia2*(1.Inner Mongolia Medical Unive
7、rsity,Hohhot 010059,China;2.Department of Obstetrics and Gynecology,Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University，Hohhot 010050,China)综述收稿日期：2022-04-22；修回日期：2023-02-14第一作者：王钰鑫（1996），女,2020级在读硕士研究生。E-mail：*通信作者：孟海霞，女，硕士，主任医师，教授，硕士研究生导师。研究方向：围产医学。E-mail：子痫前期（preeclampsia，PE）是一种累及全身诸多系统的疾病，是
8、常见的妊娠期高血压疾病（preg-nancy induced hypertension，HDP）之一1。PE 被定义为在妊娠20周后出现的以高血压为特征并伴有以下任何一种症状：尿蛋白0.3 g/24 h或随机尿蛋白（+）、血小板100109/L、肝肾功能损害、肺水肿以及新出现的脑部或视觉症状2。PE在全球范围内影响着 3%5%的孕妇，据报道，全球每年有 200DOI:10.16343/ki.issn.2095-512x.2023.02.017内蒙古医科大学学报2023 年 4 月第 45 卷第 2 期76 000 名妇女和 50 万名婴儿死于这种疾病。此外，与医疗资源较好的国家相比，医疗资源差
9、的国家发病率较高3。因此，有必要对有子痫前期高危因素的妇女制定有效的早期识别策略并采取相应的预防措施4。阿司匹林属于酸性非甾体类药物，具有解热、镇痛、抗炎及抑制血小板聚集等作用。相关研究表明在妊娠16周开始口服低剂量阿司匹林（low-dose aspirin，LDA）可以降低 PE 的发病率5，同时不增加新生儿及产妇患出血性疾病的风险，从而改善不良妊娠结局。但是妊娠期口服阿司匹林也有出血的风险，因此，探讨不同剂量阿司匹林对子痫前期的预防效果尤为重要。1子痫前期的发病机制与危险因素尽管PE的发病机制至今尚未明确2，但目前的理论认为这一过程包括两各阶段。第一阶段为妊娠早期胎盘功能障碍，第二阶段为妊
10、娠中晚期“母体综合征”的发展6。虽然胎盘功能障碍的机制存在争议，但动物模型已经证明子宫胎盘缺血会使母体出现多器官功能障碍。第一阶段的胎盘功能障碍与氧化应激、母胎界面异常的自然杀伤细胞、遗传和环境因素有关，患病的胎盘会导致母体循环中释放可溶性有毒因子，从而导致炎症、血管内皮功能障碍和母体系统疾病。第二阶段母体综合征的特征是生成过量的抗血管生成因子，导致血管痉挛，从而引起母体高血压状态并累及全身诸多系统，促进PE的发生7。产妇的危险因素与PE的发生有关。早期识别危险因素对PE早期预测与预防有重要意义。近年来，众多学者对 PE 的危险因素进行了广泛的研究。其主要危险因素包括慢性高血压、妊娠期糖尿病、
11、多胎妊娠、抗磷脂综合征和肥胖等。其他危险因素包括高龄、未分娩、慢性肾脏病史、系统性红斑狼疮和辅助生殖技术的使用等8。多种高危因素的存在可能会产生相加或协同效应，但风险最大的组合是不确定的。PE的预测对于早期预防和治疗、降低孕产妇及胎儿病死率有重要意义，但至今并没有准确的预测方法可以预测所有的PE患者。2021年昆士兰5指南提出虽然筛查PE的风险可以在怀孕期间的任何时候进行，但通常考虑在妊娠的前3个月（以便采取干预措施来改善胎盘以降低未来的风险）和中期或晚期进行筛查（预测发生PE的短期可能性和发病时间）。2阿司匹林预防PE虽然没有单一的治疗方法可以可靠地预防PE，但一些干预措施已被证明可以降低特
12、定人群的风险9。据研究，血小板和凝血系统活化参与了绒毛外滋养细胞侵袭，从而导致血小板聚集和血管收缩。因此，阿司匹林作为抗血小板药物，被用于PE的早期预防10。1978年发表的一项研究表明LDA（FIGO指南对LDA定义是每天300 mg）可以降低PE发生率11。2004年发表的一项Cochrane荟萃分析表明，在高危女性中使用LDA可以将PE的发生率降低19%12。2.1阿司匹林预防PE的机制阿司匹林是乙酰水杨酸的商品名，它包括苯环、羧基和乙酰基，是一种具有抗炎和抗血小板特性的环氧化酶抑制剂13。目前阿司匹林预防PE的机制尚不清楚。有研究表明，子痫前期患者TXA2合成增加。其具有较强的血小板凝
13、集和血管收缩作用，LDA发挥有益作用的机制之一是通过抑制花生四烯酸途径中的环氧合酶-1（COX-1）合成14，干扰花生四烯酸转化为TXA2，改善TXA2和PGI2之间的不平衡，从而抑制血小板凝集、微血栓形成和缓解血管痉挛15。1979年，Ahrens等16证明，2.53.5 mg/kg的阿司匹林是产生持续抑制血小板聚集和轻微抑制前列腺素生成所需的剂量。其次，阿司匹林可通过减弱一氧化氮合酶的活性，从而改善细胞凋亡。此外，阿司匹林可以抑制缺氧状态下人滋养层细胞中SFlt1的表达，从而表现出促血管生成活性3。阿司匹林也可显著促进滋养层细胞产生PLGF，其可能的作用机制是调节细胞因子的分泌，减少细胞凋
14、亡，减少滋养层细胞的过早分化。由此可见，阿司匹林通过抗血小板作用，调节胎盘形成过程中血管功能，降低胎盘部位损伤，有效改善胎盘循环，降低母体及胎儿并发症的发生4。2.2阿司匹林的安全性及禁忌证在妊娠期间服用阿司匹林，其安全性已在大型队列研究中得到证实。Henderson等6研究结果显示，妊娠期口服60150 mg/d的阿司匹林是较为安全的，可以保证在获得对PE的预防效果的同时不增加母婴出血风险，而当阿司匹林剂量150 mg/d，患出血性疾病的风险将明显增加。Roberge等17对孕期服用LDA的产妇进行研究发现，与服用安慰剂相比，服用LDA的产妇并没有增加与硬膜外麻醉有关的额外不良反应，围产期病
15、死率、出血性疾病及 201Journal of Inner Mongolia Medical UniversityApr.2023Vol.45No.2胎盘早剥的发生率也无明显差异。同样，目前也没有研究表明孕妇服用LDA与新生儿先天性畸形（如心脏缺陷、发育异常或动脉导管过早闭合）及新生儿脑室内出血或其他新生儿出血性疾病之间存在显著联系6。因此，妊娠期应用阿司匹林对于母子无明显不良影响。根据现有证据，孕期服用LDA是合理的。妊娠期使用阿司匹林治疗的禁忌证比较少，但在临床中仍需警惕。对阿司匹林或其他水杨酸盐类药品过敏、活动性消化性溃疡、出血体质、严重心肝肾功能衰竭、口服氨甲喋呤（剂量15 mg/周）
16、均为服用阿司匹林的禁忌证18。2.3阿司匹林预防PE的国内外研究现状在大多数先前的研究中，预防PE的阿司匹林推荐剂量为60150 mg/d，最常用的剂量为100 mg/d。Roberge等17对口服LDA的有效剂量进行了系统综述和Meta分析，分析发现LDA的有效剂量为50150 mg/d，具有PE危险因素的孕妇在妊娠16周前开始口服LDA，可将PE的发生率降低70%，且呈现出剂量依赖性（100 mg/d预防效果更好）。在重度PE发生率和胎儿生长受限发生率方面也有类似现象，剂量越高，子痫前期发生率降低得越明显。Rolnik等18对口服150 mg阿司匹林预防PE的效果进行了探讨，具有PE危险因素的孕妇从妊娠1114周开始每日服用150 mg阿司匹林或安慰剂至妊娠36周，阿司匹林组子痫前期的发生率为1.6%，而对照组子痫前期的发生率为4.3%，差异具有统计学意义，表明LDA可以降低高危孕妇发生子痫前期的风险。Bujold等19研究表明，在存在PE风险的妊娠妇女中，在16周时开始服用低剂量阿司匹林可显著降低PE的发生率。然而，怀孕16周后开始服用阿司匹林并没有降低PE的发生率。随后的荟萃分