1、国际精神病学杂志 JOURNAL OF INTERNATIONAL PSYCHIATRY 2023 年第50卷第3期-430-临床研究 Clinical research齐拉西酮联合氯氮平对老年难治性精神分裂症的效果及对神经生长因子水平的影响张运才、邵三勤、郑秀霞【摘要】目的研究齐拉西酮联合氯氮平治疗对老年难治性精神分裂症的效果及对其神经生长因子水平及心电图的影响。方法选取本院 82 例老年难治性精神分裂症采用随机数字表法分组，对照组 41 例给予氯氮平治疗，观察组 41 例联合齐拉西酮治疗，对比两组患者精神状态、神经生长因子水平、心电图 QT 间期和不良反应。结果观察组治疗后，阳性症状、阴性
2、症状、一般精神病理症状评分均低于对照组（P0.05）；观察组治疗后，血清胶质纤维酸性蛋白因子水平低于对照组，脑源性神经生长因子、神经生长因子水平均高于对照组（P0.05）；观察组治疗后，QTc、QT 间期均高于对照组（P0.05）。结论齐拉西酮联合氯氮平治疗能够有效提高老年难治性精神分裂症神经营养因子水平，改善精神症状，不会加重不良反应，但联合齐拉西酮治疗存在 QT 间期延长现象，在治疗过程中应注重监测患者心电图变化。【关键词】精神分裂症；齐拉西酮；精神状态；氯氮平【中图分类号】R749.053【文献标识码】A【文章编号】1673-2952（2023）03-0430-04Effect of z
3、iprasidone combined with clozapine on the level of nerve growth factor in elderly patients with refractory schizophreniaZHANG Yuncai，SHAO Sanqin，ZHENG Xiuxia.Department of Psychiatry，Shangqiu Second Peoples Hospital，Shangqiu 476000，China【Abstract】ObjectiveTo study the effect of ziprasidone combined
4、with clozapine on elderly patients with refrac-tory schizophrenia and its effect on nerve growth factor level and electrocardiogram.MethodsEighty-two elderly pa-tients with refractory schizophrenia in our hospital were divided by random number table method.41 patients in the con-trol group were trea
5、ted with clozapine and 41 patients in the observation group were treated with ziprasidone.The mental state，nerve growth factor level，QT interval of electrocardiogram and adverse reactions of the two groups were com-pared.ResultsAfter treatment，the scores of positive symptoms，negative symptoms and ge
6、neral psychopathological symptoms in the observation group were lower than those in the control group（P0.05）.After treatment，the serum glial fibrino-acidic protein factor levels in observation group were lower than those in control group，and the levels of brain-derived nerve growth factor and nerve
7、growth factor were higher than those in control group（P0.05）.After treatment，QTc and QT interval in observation group were higher than those in control group（P0.05）.ConclusionsZiprasidone combined with clozapine can effectively im-prove the level of neurotrophic factor in elderly patients with refra
8、ctory schizophrenia，improve their mental symptoms，and will not exacerbate adverse reactions.However，there is a prolonged QT interval in the treatment of ziprasidone combined with clozapine，the ECG changes in patients during the treatment should be monitoring.【Key words】Schizophrenia；Ziprasidone；Stat
9、e of mind；Clozapine作者工作单位 商丘市第二人民医院精神科（商丘，476000）。第一作者简介 张运才（1976.12-），男，河南虞城县人，本科，副主任医师，研究方向：精神分裂症，抑郁症，双相情感障碍等。通讯作者 张运才（Email：）。DOI:10.13479/ki.jip.2023.03.022国际精神病学杂志 JOURNAL OF INTERNATIONAL PSYCHIATRY 2023 年第50卷第3期-431-临床研究 Clinical research难治性精神分裂症指按通常方法进行治疗而不能获得理想疗效的一群患者，包括过去 5 年对 3 种抗精神病药物（至少
10、有2种化学结构是不同的）足量足疗程治疗反应不佳，或不能耐受抗精神病药物的不良反应，或即使有充分的维持治疗病情仍然复发或恶化的患者。现阶段临床有心理治疗、药物治疗、电休克治疗等多种治疗方式，其中药物治疗是该疾病的主要治疗方法，治疗后部分患者可治愈或基本治愈1。目前第二代抗精神药物已逐渐成为临床治疗该疾病的一线用药，主要包括氯氮平、齐拉西酮等，均能够减轻患者症状，但不同类型抗精神药物疗效、不良反应存在一定差异，尤其是在引发心电图 QT 间期方面，微小差异就可能加重患者心室纤颤或猝死风险2。因此，探索疗效突出、不良反应低的治疗方案是临床亟待解决的重要问题。本研究旨在分析齐拉西酮联合氯氮平治疗老年难治
11、性精神分裂症时，对其精神状态、神经生长因子水平及心电图QT间期的影响。1资料与方法1.1一般资料选取本院 2020 年 8 月2022 年 2 月期间 82 例老年难治性精神分裂症采用随机数字表法分组。对照组 41 例，男/女（24/17）；年龄 6074 岁，平均（67.363.46）岁；病程 336 个月，平均（19.535.48）个月。观察组 41 例，男/女（23/18）；年龄 6075 岁，平均（67.533.60）岁；病程 238个月，平均（19.875.66）个月。两组患者一般资料差异不明显（P0.05），有可比性。本研究伦理部分已获得商丘市第二人民医院伦理委员会文件（20200
12、314SE012）批准。所有患者、对照或其法定监护人均签署知情同意书。选取标准：符合难治性精神分裂症诊断标准3：按通常方法进行治疗而不能获得理想疗效，包括过去 5 年对 3 种药物剂量和疗程适当的抗精神病药物（3 种中至少有 2 种化学结构是不同的治疗反应不佳；不能耐受抗精神病药物的不良反应；即使有充分的维持治疗或预防治疗，病情仍然复发或恶化；阳性与阴性症状量表（PANSS）评分 60 分；近 1 个月内未接受相关治疗；签订书面协议。排除标准：严重酗酒、吸烟者；合并严重内分泌疾病或器质性疾病者；对研究所用药物过敏者；拒绝随访者。1.2方法对照组给予氯氮平（国药准字 H31021802，规格：2
13、5mg/片）口服治疗，首次剂量为25mg/次，23次/d，逐渐缓慢增加至常用治疗量 200400mg/d。观察组在对照组基础上联合齐拉西酮（国药准字 H20070078，规格：20mg/片）口服治疗，2 次/d，80120mg/次。两组患者均持续治疗 6 周，治疗期间不得接受其他抗精神药物治疗。1.3评估标准（1）精神状态：于治疗前和治疗 6 周后，采用PANSS 量表评估两组患者精神状态。PANSS 量表包括阳性症状、阴性症状、一般精神病理症状评分3 个维度，其分值范围分别为 042 分、042 分、096分，分值越高提示患者精神状态越差。（2）神经生长因子水平：于治疗前和治疗 6 周后，采
14、集两组患者晨间空腹静脉血 5mL，采用酶联免疫吸附技术检测血清胶质纤维酸性蛋白因子（GFAP）、脑源性神经生长因子（BDNF）、神经生长因子（NGF）水平。（3）心电图 QT 间期：于治疗前和治疗 6 周后，采用 ECG-1350C 型心电图机检测两组患者 QTc、QT间期水平。QT 间期指心电图中从 QRS 波群的起点至T波的终点；QTc 间期是按心率校正的QT间期。（4）不良反应：记录两组患者治疗 6周内头晕、恶心、嗜睡、血糖升高等不良反应发生情况。1.4统计学方法使用 SPSS 23.0 软件分析数据，计数资料采用表示，采用2校验；计量资料采用（xs）表示，采用 t校验，P0.05为差异
15、有统计学意义。2结果2.1精神症状观察组治疗后，阳性症状、阴性症状、一般精神病理症状评分均低于对照组，差异有统计学意义（P0.05），见表1。2.2神经生长因子水平观察组治疗后，GFAP 水平低于对照组，BDNF、NGF 水平均高于对照组，差异有统计学意义（P0.05），见表2。2.3心电图QT间期观察组治疗后，QTc、QT 间期均高于对照组，差异有统计学意义（P0.05）。3讨论难治性精神分裂症具有病情迁延难愈、复发率高等特点，是一种病因未明的重性精神病4。患者临床症状包括情感症状、认知症状、攻击症状、阴性症状和阳性症状，其中阴性症状表现为活动和精神功能减退，如失语、意志力减弱、情感迟钝等；
16、阳性症状表现为精神活动紊乱，如妄想、幻觉等5。目前临床主要采用氯氮平治疗该疾病，氯氮平对多巴胺、肾上腺素、5-羟色胺等多种受体系统均具有药理作用，且能减少多巴胺能神经元放电，能够缓解患者精神症状，但单纯应用该药物效果难以达到预期。齐拉西酮作为非典型抗精神药物，可通过对 5-羟色胺和多巴胺的拮抗作用发挥抗精神分裂效果。BDNF、NGF 均属于神经营养因子，能够调节神经元的存活与迁移；GFAP 是一种中枢神经损伤的标志蛋白6。上述神经生长因子水平紊乱可加重患者精神分裂症状。本研究发现，观察组治疗后，BDNF、NGF 水平均高于对照组，GFAP 水平、阳性症状、阴性症状、一般精神病理症状评分均低于对照组，提示齐拉西酮联合氯氮平治疗能够有效提高患者神经营养因子水平，改善精神状态。齐拉西酮能够发挥强效阻断 5-羟色胺、多巴胺受体回吸收作用，有效抑制患者激越行为；阻断多巴胺与 5-羟色胺受体的比值高，故可有效减轻患者阴性症状；通过阻断边缘系统多巴胺受体，可有效减轻患者阳性症状；通过激动 5-羟色胺 1A 受体、阻断 5-羟色胺2C 和 5-羟色胺 1D 受体，可发挥抗焦虑、抑郁效果，控制一般精神病