1、综 述 d o i:1 0.3 9 6 9/j.i s s n.1 6 7 1-8 3 4 8.2 0 2 3.1 2.0 2 2T G F-1信号通路负调控因子S k i/S n o N与肾纤维化的相关性*赵 杰1 综述,张琳琳2 审校(1安徽医科大学第一附属医院中医科 2 3 2 2 0 0;2安徽省亳州市中医院肛肠科 2 3 6 8 0 0)摘要 肾纤维化是所有慢性肾脏病的最终通路,转化生长因子1(T G F-1)表达增加对其发生发展及预后都有很大影响,而原癌蛋白S k i家族的S k i/S n o N就是这一信号通路的关键负调控因子。本文就T G F-1通路负调节因子的缺失如何加剧肾
2、损害的形成进行了综述,并讨论了恢复S k i/S n o N的表达在改善肾纤维化中的治疗价值,提出了抑制慢性肾脏病T G F-1过度激活的新方法,并为今后肾纤维化的诊断、治疗提供参考。关键词 肾纤维化;信号通路;负调控;S k i/S n o N 中图法分类号 R 5 8 7.2 文献标识码 A 文章编号 1 6 7 1-8 3 4 8(2 0 2 3)1 2-1 8 8 2-0 5C o r r e l a t i o n b e t w e e n S k i/S n o N,a n e g a t i v e r e g u l a t o r o f T G F-1 s i g n a
3、 l i n g p a t h w a y,a n d r e n a l f i b r o s i s*ZHA O J i e1,ZHANG L i n l i n2(1.D e p a r t m e n t o f T r a d i t i o n a l C h i n e s e M e d i c i n e,T h e F i r s t A f f i l i a t e d H o s p i t a l o f A n h u i M e d i c a l U n i v e r s i t y,H e f e i,A n h u i 2 3 2 2 0 0,C h
4、 i n a;2.D e p a r t m e n t o f P r o c t o l o g y,B o z h o u H o s p i t a l o f T r a d i t i o n a l C h i n e s e M e d i c i n e,HB O z h o u,A n h u i 2 3 6 8 0 0,C h i n a)A b s t r a c t R e n a l f i b r o s i s i s t h e f i n a l p a t h w a y i n a l l c h r o n i c k i d n e y d i s
5、e a s e s.E l e v a t e d e x p r e s s i o n o f t r a n s f o r m i n g g r o w t h f a c t o r 1(T G F-1)i s i n d i s p e n s a b l e f o r i t s d e v e l o p m e n t a n d p r o g n o s i s.S k i/S n o N o f t h e p r o t o-o n c o p r o t e i n S k i f a m i l y i s a k e y n e g a t i v e r
6、e g u l a t o r o f t h i s s i g n a l i n g p a t h w a y.T h i s r e v i e w a d d r e s s e s h o w t h e l o s s o f t h e s e n e g a t i v e r e g u l a t o r s o f t h e T G F-1 p a t h w a y e x a c e r b a t e s t h e r e n a l l e s i o n f o r m a t i o n a n d d i s c u s-s e s t h e t
7、h e r a p e u t i c v a l u e o f r e s t o r i n g t h e e x p r e s s i o n o f S k i/S n o N i n a m e l i o r a t i n g f i b r o s i s.T h u s,a n e w m e t h o d t o i n h i b i t T G F-1 o v e r a c t i v a t i o n i n c h r o n i c k i d n e y i s p r o p o s e d a n d i t p r o v i d e s a
8、r e f e r e n c e f o r f u t u r e d i a g n o s i s a n d t r e a t m e n t o f r e n a l f i b r o s i s.K e y w o r d s r e n a l f i b r o s i s;s i g n a l i n g p a t h w a y;n e g a t i v e c o n t r o l;S k i/S n o N 随着罹患高血压、糖尿病等人数的增加,肾脏病的发病率也逐年攀升,据估计目前全球肾脏病患者超过8.5亿人。肾脏替代治疗资源匮乏,肾脏纤维化药物治疗手段有
9、限,都让慢性肾 脏病(c h r o n i c k i d n e y d i s e a s e,C K D)相 关 的 全 球 医 疗 卫 生 形 势 更 加 严峻1-2。转化生长因子1(t r a n s f o r m i n g g r o w t h f a c t o r 1,T G F-1)是目前公认最强的促纤维化因子之一,而抑制该信号通路的表达是减慢甚至终止肾纤维化进展的有效药物靶点。S k i是从感染禽类S l o a n-K e t t e r-i n g 病毒内分离得到的,能对T G F-1通路起到负性调控作用。因此,深入研究S k i在肾纤维化中的作用机制,将有助于
10、开发药物作用新靶点,为肾纤维化的防治提供一个新的治疗思路。1 T G F-1在肾纤维化及C K D中的作用 糖尿病、高血压、缺血再灌注损伤、肾毒性药物以及梗阻等因素是造成肾小管上皮细胞损害的主要因素,以细胞分化不良、细胞周期G2期阻滞、甚或凋亡的发生为主要特征3。持续的损伤因素也会导致浸润的炎性细胞及休止期的存活上皮细胞分泌促炎/促纤维化因子如T G F-1等,刺激固有间质细胞和外周血管内皮细胞的转化。肾外伤及后续的缺氧会引起小管外周血管的丢失和肾实质骨架的破坏,诱发肾脏细胞外基质的堆积,从而具备了进展性C K D的主要条件 组织纤维化4。这也是所有C K D的最终共同途径,不可逆地发展为需要
11、肾移植或者透析的终末期肾病,对全球的公共卫生事业造成了巨大的威胁和经济负担。T G F-1是目前研究热度最高的纤维化疾病相关因子,跟人体绝大多数器官纤维化进程密切相关,也是导致C K D恶化的最主要因素5-8。包括糖尿病、高血压、梗阻、缺血及肾脏纤维化过程中T G F-1 及磷2881重庆医学2 0 2 3年6月第5 2卷第1 2期*基金项目:国家自然科学基金青年项目(8 1 9 0 3 9 9 4)。作者简介:赵杰(1 9 8 8-),副主任医师,博士,主要从事中医药防治慢性病的研究。酸化S MA D 3的合成/分泌都明显升高9。肾小管上皮中T G F-1特异性升高能诱发肾纤维化,也反映了T
12、 G F-1/S MA D 3信号通路在C K D发生中的重要性。在各种不同的系统模型中都证实T G F-1的异常激活参与了上皮细胞分化不良、细胞周期阻滞、纤维细胞生长和基质的合成,从而导致与纤维化疾病的进展密切相关的病理过程的发生5。2 S k i/S n o N对T G F-1信号通路的负调控 T G F-1信号传导受到多个层次的靶向受体和细胞内介质的调节,原癌蛋白S k i家族的c-S k i/S n o N就是S MA D重要的负调节因子。S k i/S n o N是一类具有高度同源性的核内癌蛋白,可以在多种细胞组织中高表达,与各种器官组织纤维化、瘢痕的形成、肿瘤的发生密切相关。S k
13、 i在人体中存在着其同源基因 c-s k i,家族成员包括S k i、S n o N、S n o N 2、S n o I、S n o A、C O R L-1、D A CH 1/D a c h 1、D A CH 2/D a c h 2、F u s s e l-1 5、F u s s e l-1 8、D A F-5、D a c h s h u n d和F u s e l。S k i/S n o N通过与S MA D 3/4的C末端结合,竞争性抑制其共聚体的形成和磷酸化,在胚胎发生和组织分化过程中对T G F-1信号传导进行负向调节。S k i只与靶基因激活和抑制必需的D NA和转录因子的复合体结合
14、,因此在功能上更像是转录的协同调控因子1 0。S k i是S m a d s和G l i 3转录因子的有效抑制剂,在小鼠胚胎发育过程中与HD A C s、N C o R和m S i n 3 A相关联。S k i蛋白通过与激活S m a d s的竞争结合C R E B蛋白(C B P)区域结合而干扰T G F-1信号传导。S k i也可能通过与小鼠成肌细胞内同源结构域相互作用蛋白激酶2(H I P K 2)的相互作用抑制BMP靶基因的表达,从而下调T G F-1信号通路1 1。转录基因沉默也通过S k i与其他因子的相互作用介导,如P RMT 5、HD A C 3、R b、M e C P 2和M
15、 a d,以及与甲状腺激素受体(T R)的相互作用1 2-1 3。同样,S n o N蛋白也是重要的转录协同调控因子,它与S m a d s结合抑制包括其自身基因S k i l的表达1 4。到目前为止,一些基因已被确定为S n o N/S m a d复合体的靶标,包括编码S m a d 7、S n o N、F G F 8、G S C、M I X L 1和A F P。其他受S n o N调 控 的 基 因 编 码 有m i R 7 2 0、m i R 2 7 4 A、m i R 1 2 7 4 B、A D AM 1 2、P L S C R 1、C c d 1和p S 21 5-1 6。S k i
16、同时也是一种重要的共激活因子,在其与核因子1(N F 1)家族转录因子的关联被证明后得到广泛关注。比如,S k i通过-c a t e n i n信号转导促进M i t f和N r-C AM基因在黑素瘤中的表达。S k i还通过与特定转录因子(如M y o D、S i x 1和E y a 3)形成复合物,促进肌成基因的表达和肌生成。S n o N还可以作为S m a d s和其他转录因子的共激活因子,但这种能力取决于特定的靶基因;例如,S n o N是雌激素受体(E R)的共激活因子,可增强乳腺癌细胞中的雌激素信号通路1 7。然而,S k i和S n o N调控基因转录的机制复杂,仍需要更多的研究来进一步揭示。相应的,T G F-1也通过多种机制调控S k i基因的表达:在基础条件下,S n o N/S k i/S m a d 4复合物结合并抑制S k i基因启动子;短时间的T G F-1刺激后,S n o N和S k i蛋 白 通 过 蛋 白 酶 体 降 解;而 激 活 的S m a d 2/S m a d 4复合物取代了S k i基 因启动子上 的S n o N/S k i复合物并