1、第35卷 第6期2023年6月Vol.35,No.6Jun.,2023生命科学Chinese Bulletin of Life Sciences文章编号：1004-0374(2023)06-0743-07DOI:10.13376/j.cbls/2023084收稿日期：2022-09-26；修回日期：2022-11-21基金项目：国家自然科学基金项目(32270530，32100389，82202067)；西安文理学院“聚焦先进制造业，助力秦创原创新驱动平台建设”三年行动计划项目(21XJZZ0001-09)；陕西省大学生创新创业项目(S202111080038)*通信作者：E-mail:H；T
2、el:029-88241902青春期社会奖赏行为性别差异的催产素和多巴胺调控机制何凤琴*，田贞，王波，王子见(西安文理学院生物与环境工程学院，西安市秦岭天然产物开发与抗癌类创新药物研究重点实验室，西安 710065)摘要：社交互动的奖励特性对于社会行为的表达和适应性社会关系的发展至关重要。当个体受到应激时会导致奖赏系统异常而缺乏社会交往，出现情绪障碍并具有性二态。青春期发育中社会奖赏行为存在显著的性别差异，男性对社会奖赏敏感性大于女性；相反，女性对社会惩罚的敏感性高于男性。在青春期发育过程中，催产素/加压素(OT/AVP)、多巴胺(DA)系统在奖赏环路的性别差异及 OT/AVP 受体基因表达的
3、多态性，是奖赏行为及情绪障碍性二态的原因，揭示 OT-社会奖赏-情绪障碍性二态三者交互作用的神经机制，对开展精神疾病治疗有重要指导意义。关键词：社会交往；社会奖赏；性二态；催产素；加压素；多巴胺中图分类号：B845；Q426；R338.6 文献标志码：AThe regulatory mechanism of sexual differences in social reward behaviors by oxytocin and dopamine systems during puberty HE Feng-Qin*,TIAN Zhen,WANG Bo,WANG Zi-Jian(Xian Ke
4、y Laboratory of Natural Product Development and Anticancer Innovative Drug Research in Qinling,College of Biology and Environmental Sciences,Xian University,Xian 710065,China)Abstract:The reward characteristic of social interaction is very important for the expression of social behavior and the deve
5、lopment of adaptive social relations.Abnormal reward system resulted from stress caused by lack of social interaction,can lead to mood disorders and sexual dimorphism.There are significant sexual differences in social reward behavior during pubertal development.Men are more sensitive to social rewar
6、d than women;on the contrary,women are more sensitive to social punishment than men.The sexual dimorphism of reward behavior and psychiatric disorders is associated with sex-specific changes in the reward circuit,the oxytocin(OT)/vasopressin(AVP)system,and dopamine(DA)system,as well as expression of
7、 OT/AVP receptors gene during puberty.This article will not only shed light on neural mechanism of sexual dimorphism of social reward behavior and mood disorders mediated by oxytocin,but also offer new preventive and treatment options.Key words:social interaction;social reward;sexual dimorphism;oxyt
8、ocin(OT);vasopressin(AVP);dopamine(DA)社会交往行为主要是种群内的个体相遇及相遇后的一系列相互作用，有助于种群内信息交流和共享，有利于逃离捕食者，提高动物觅食效率，是动物长期适应环境的结果1。在社会交往或互作中寻求或享受到他人的陪伴而获得一种愉悦感，因此社会交往或互作行为具有奖赏特性，如社会性玩耍、配偶联系和母子联系等亲密社会互作，奖赏特性对于社会行为的适应性至关重要。在神经经济学生命科学第35卷744(Neuroeconomics)研究中，奖赏和社会互作是理解人类行为动机的核心概念2。奖赏是行为组织的基础，社会互作激活脑中的奖赏系统，这些奖赏系统反过来又会
9、促进行为的表达3。亲密的社会互作能降低应激反应，对情绪和生理健康产生积极效应，并由此促进脑的发育。相反，缺乏或中断社会互作则对身心健康有负面影响4。对叙利亚仓鼠(Syrian Hamster)的研究发现，雌性同性社交互动比雄性更多5；对人类的研究也发现，女性与同性伙伴进行积极的社交互动比男性更多，更容易获得愉悦感6。可见，动物和人类社会奖赏行为有性别差异。社会奖赏缺陷是精神疾病的主要症状和原因之一，例如自闭症谱系障碍、反社会人格障碍、抑郁和焦虑症等精神疾病。抑郁和焦虑的发病率和易感性有显著的性别差异，可能部分基于社会奖赏的性别差异7。此外，外界环境或来自于生理和心理的应激影响社会奖赏行为，尤其
10、是青春期个体。青春期是男女双方社会行为、认知发育的重要时期。与成年相比，青春期特点是社会探索水平提高，参与同伴互动的时间增加8。青春期也是对社会交往刺激高度敏感的时期，对社会交往动机的性别差异也变得更加明显9：男性对社会奖赏(例如他人的赞扬)的敏感性大于女性；相反，女性对社会惩罚(如别人的反对)的敏感性高于男性，这与女性青春期发育期间特有的对威胁敏感呈正相关性10。青春期也是生殖和中枢神经系统发育和成熟的关键时期，是对外界环境最敏感的时期，环境变化对行为、生理和记忆认知方面的改变可以持续到成年。而催产素(oxytocin,OT)和多巴胺(dopamine,DA)对社会奖赏行为具有一定影响11-
11、13，如 OT 促进群体内偏好和对外群体的攻击行为14。但 OT 也可能产生一些负性的作用，如增加个体对他人的嫉妒15，当合作伙伴的社会信息缺乏时，降低对他人的信任并降低社会合作性16。那么，青春期雌雄间社会奖赏行为性别差异与 OT 及 DA 有何关系？为此，本文针对这一问题，就社会奖赏行为、情绪障碍发生的性别差异的神经机制进行分析。1社会奖赏神经环路中神经核团的性别差异社会奖赏行为神经环路的研究主要集中在经典的中脑边缘奖赏系统中，包括中脑腹侧被盖区(ventral tegmental area,VTA)以及投射的伏隔核(nucleus accumbens,NAc)、背侧纹状体(dorsal
12、striatum,STR)、前额叶皮质(prefrontal cortex,PFC)、海马(hippocampus,Hippo)、杏仁核(amygdala,AMYG)等脑区(图 1)。然而，社会奖赏行为的形成需要识别和整合社会信息，因此社会奖赏的调控可能需要经典奖赏环路之外的神经环路参与。2021 年，Hu 等17发现一条新颖的控制社会奖赏行为的神经环路：由内侧杏仁核(medial amygdala,MeA)到内侧视前区(medial preoptic area,MPOA)的神经环路是介导社会奖赏行为所必需。受到慢性应激具有抑郁样行为的动物出现大脑结构的改变，表现在 AMYG、Hippo 体积
13、变小18，PFC 神经元密度降低，NAc 树突肥大和中棘神经元的突起密度增加，大脑新皮质区域显著变薄，灰质区域减少19，由此推测抑郁改变的脑区是与社交奖赏环路相关的主要神经网络。可见，参与调节情绪障碍和社交奖赏系统的脑区有一定的重合20，是情绪障碍干扰社会交往行为表达的结构基础。动物情绪变化有性别差异，如研究发现雌性大鼠显示更短的抑郁样行为潜伏期，并且对药物促抑郁和焦虑样作用的敏感性高于雄性21。奖赏和惩罚敏感性在发育中的变化与参与奖惩过程的关键神经环路结构和功能性别差异有关。对人类的研究发现，在青春期的同一阶段，男性和女性左右两侧 AMYG 的体积发育不同步，男性左侧 AMYG 增加，女性左
14、侧的 AMYG 减少，因此，男孩的左侧 AMYG 体积和灰质密度大于女孩左侧AMYG 22-23。STR 的发育男孩落后于女孩，STR 体积分别在 14.7 岁和 12.1 岁达到峰值，男性 STR 的面积和体积从青春期到成年都有所增加，而女性则没有增加24。女性 Hippo 体积较男性大，且 Hippo体积随年龄增长而增加25。有性别差异的这些脑区在语言、记忆、交流、情绪控制及体内激素分泌的负反馈等过程中发挥着重要作用，这些脑区的性二型变化是青春期奖赏行为性二型的原因之一。进一图1 社会奖赏环路何凤琴，等：青春期社会奖赏行为性别差异的催产素和多巴胺调控机制第6期745步研究得知：PFC 中的
15、眶额皮层(orbitofrontal cortex,OFC)和 NAc 与人类获得社会奖赏和避免社会惩罚的动机有关26。在男孩中，青春期阶段奖赏的敏感性与 NAc 的体积呈正相关，而在女孩中则呈负相关27，表明青春期奖赏行为的性二型与神经发育的性别差异有关。另外，连接NAc和OFC的神经环路，由于青春期发育的影响，自上而下 STR 神经纤维投射发生变化是整个青春期奖惩过程中改变 NAc活化的基础28。伴随着多个皮层区域的神经输入，包括 OFC，增加 NAc 的激活，提高了奖赏的敏感性。而连接 OFC 和 NAc 的额-伏隔束，男性比女性成熟得早，且男性额-伏隔束纤维的横截面积高于女性29，这一
16、性别差异是导致男孩对惩罚敏感性较低的原因10。对大鼠的研究发现，在青春期 PFC 重塑有性别差异，相对于雄性，在雌性内侧 PFC 的发育过程中，其神经元数量、树突复杂性和突触数量降低或减少，导致成年雄性的 PFC 体积比雌性大30；大鼠基底外侧杏仁核(basolateral amygdala,BLA)的神经元丢失的模式类似于 PFC 中的神经元丢失，从青春期到成年，雌性表现出更多的神经元丢失，但成年期 BLA 神经元数量没有性别差异。在青春期，雄性大鼠 MeA 的细胞比雌性大鼠增殖多、体积大，导致成年时期雄性大鼠 MeA 的细胞数量和体积均比雌性大鼠 MeA 多而大。31。鉴于 BLA 和 MeA 之间的差异，性别对青春期啮齿动物 AMYG 的发育有脑区特异性影响。在青春期，纹状体参与动机行为表现，而 AMYG和 PFC 在控制和调节情绪行为方面的相互作用能力较弱32。因此，这些脑区发育中的性别差异可能会影响焦虑和抑郁问题易发的性别差异。AMYG 的发育对女性的情绪行为有更大的影响。在女性青少年中，AMYG 体积越大，情绪控制越差，而男性青少年则与此不同 24。虽然男性的 AMYG 体