1、文献阅读 带教老师：朱带教老师：朱 红红 报告时间：报告时间：2017.2017.1010.2424 培训学员：杜培训学员：杜 薇薇 熊去氧胆酸对血糖的影响 检索方法检索方法 背景介绍背景介绍 1 2 3 4 文献内容文献内容 总结讨论总结讨论 报报告告内内容容 5 参考文献参考文献 药物性肝病 病毒性肝炎 TPN-AC 非酒精性脂肪性肝病 酒精性肝病 伴伴胆胆汁汁淤淤积积的的慢慢性性肝肝病病 胆固醇性结石 其他其他 肝移植 胆汁反流性胃炎 熊去氧胆酸的临床应用熊去氧胆酸的临床应用 PBC 自身免疫性肝病 PSC 胆胆汁汁淤淤积积性性肝肝病病 UDCA的作用机制 抑制胆固醇 的合成，促进其 排
2、泌和转化 拮抗疏水性 胆酸细胞毒性 保护肝细胞 UDCA 作用机制 清除自由基 抗氧化 免疫调节 炎症抑制 促进胆酸排 泌并抑制其 重吸收 医生的疑问 UDCA可以影响胆固醇的代谢，临床上一些患者血糖升高，会不会有UDCA的影响？不良反应 检索方法检索方法 背景介绍背景介绍 1 2 3 4 文献内容文献内容 总结讨论总结讨论 报报告告内内容容 5 参考文献参考文献 检检索索工工具具 PubMedPubMed CNKI Keywords 检索方法检索方法 背景介绍背景介绍 1 2 3 4 文献内容文献内容 总结讨论总结讨论 报报告告内内容容 5 参考文献参考文献 1 1 刘直,李瑜.简述熊去氧胆
3、酸的药理作用J.中成药,1990,(01):33-34.中成药1990 影响因子：0.853 简述熊去氧胆酸的药理作用（综述）6 1 2 3 4 5 药理药理 作用作用 溶解胆固醇型胆石 促进胆汁分泌 降血糖 降血脂 溶血作用及酯酶促进作用 镇痉及抗惊厥 2 2 贝特朗,庄稼英.成人血浆胆酸浓度可帮助评估胰岛素敏感性J.糖尿病天地(临床),2011,(09):414-419.糖尿病天地(临床)2011 成人血浆胆酸浓度可帮助评估胰岛素敏感性 实验 背景 胆汁酸（胆汁酸（BAsBAs）代谢）代谢 胆固醇胆固醇 胆酸胆酸 （CACA）2626-29%29%鹅去氧胆酸鹅去氧胆酸 （CDCACDCA）
4、3838-54%54%脱氧胆酸脱氧胆酸 （DCADCA）1616-33%33%石胆酸石胆酸 （LCALCA）0.10.1-5%5%熊去氧胆酸熊去氧胆酸 （UDCAUDCA）0.10.1-5%5%肠道细菌的作用肠道细菌的作用 初级胆汁酸初级胆汁酸 次级胆汁酸次级胆汁酸 亲水无细胞毒性胆汁酸亲水无细胞毒性胆汁酸 疏水有细胞毒性胆汁酸疏水有细胞毒性胆汁酸 肝细胞 累积的数据表明，胆汁酸（BAs）在调节代谢平衡中可能有新的作用。已证明，在小鼠模型，胆汁酸治疗可改善糖耐量，增加能量消耗。因此，针对空腹血浆BAs浓度和人体代谢参数之间的关系，进行了这项试验。目的是确定血浆BAs浓度是否和胰岛素敏感性具有相
5、关性。新发现！实验 设计 56名受试者 健康受试者 14人 腹部肥胖受试者 22人 2型糖尿病 20人 停用所有药品 停用所有降糖药 保留降脂药 数据采集时间：四周后 数据采集项目：空腹血糖 胰岛素水平 糖化血红蛋白 血脂水平 血浆胆酸浓度 鹅去氧胆酸浓度 脱氧胆酸浓度 胰岛素敏感性评估 实验 结果 血浆胆汁酸浓度和葡萄糖代谢平衡 和健康对照组相比，腹部肥胖和2型糖尿病组的血浆总胆汁酸浓度较高，但是只是在腹部肥胖组和健康对照组的差异达到统计学意义 和健康对照组相比，2型糖尿病组的血浆脱氧胆酸显著增加 和健康对照组相比，腹部肥胖组的血浆胆酸浓度显著增加 实验 结果 简单线性回归分析 血浆脱氧胆酸
6、、鹅去氧胆酸和胆酸浓度，与空腹血浆胰岛素水平和HOMA-IR呈正相关 实验 结果 GIR与CDCA和CA的相关性 GIR与血浆鹅去氧胆酸浓度、血浆胆酸浓度呈负相关 实验 结果 采用多元回归分析，进一步评估血浆胆汁酸浓度和胰岛素敏感性之间相关性的强度 经调整鹅去氧胆酸（=0.116，P=0.01）、胆酸（=0.045，P=0.01）、脱氧胆酸（=0.062，P=0.007）后，血浆胆汁酸浓度与HOMA-IR呈显 著正相关关系仍然存在。相比之下，血浆胆汁酸水平和空腹血糖水平、Hb A1C、能量消耗和血浆血脂水平的相关性消失。结论 01 02 UDCA 胰岛素敏感性 3 3 Ozcan U,Yilm
7、az E,et al.Chemical chaperones reduce ER stress and restore glucose homeostasis in a mouse model of type 2 diabetes.J.Science,2006,313(5790):1137-40.Science2006 影响因子：37.205 在2型糖尿病小鼠模型中，化学伴侣通过减少内质网应激恢复葡萄糖稳态 胰岛素胰岛素 内质网内质网 应激应激 化学伴侣化学伴侣 TUDCATUDCA 肥胖肥胖 实验 背景 化学或药物分子伴侣（4-苯基丁酸，三甲胺N-氧化物二水合物和二甲基亚砜）是一类低分子量化
8、合物，用于稳定蛋白构象，可以改善内质网折叠能力，促进突变蛋白的转运。同样，内源性胆汁酸及其衍生物如熊去氧胆酸和牛磺酸熊去氧胆酸也有可以调节ER的功能。在这项研究中，目的是调查小分子化学伴侣在肥胖的2型糖尿病实验模型中，是否可以减轻内质网应激和逆转胰岛素抵抗。实验 方法 ob/ob小鼠 Lean WT 小鼠 vehicle 溶剂组 TUDCA vehicle 溶剂组 TUDCA 实验 结果 A.四组小鼠血糖浓度的变化 在对ob/ob小鼠进行治疗时，TUDCA表现出一种强有力的抗糖尿病活性，在治疗1周内基本完成了血糖水平的正常化 实验 结果 B.四组小鼠体重的变化 在TUDCA治疗组中，有一个小但
9、有统计学意义的体重下降(瘦的小鼠下降1.3g，ob/ob小鼠下降4.7 g)实验 结果 C.四组小鼠血浆胰岛素浓度的变化 TUDCA治疗组小鼠和对照组小鼠相比血糖浓度的正常仅靠一个比较低的血浆胰岛素浓度 实验 结果 D/E.ITT和GTT实验结果 D：胰岛素敏感性实验(2 IU/kg)E：葡萄糖耐量实验(0.5 g/kg)时间：第15天 D：对照组ob/ob小鼠的胰岛素降低血糖浓度的能力和野生型瘦的小鼠相比显著降低，TUDCA治疗后显着改善体内胰岛素的作用 E：用TUDCA治疗后，ob/ob小鼠的葡萄糖耐受性也得到了纠正 实验 结果 TUDCA对正常小鼠的影响 TUDCA对瘦的野生型小鼠的血糖
10、和胰岛素无明显影响 实验 结果 作用机制 A/B：各组小鼠肝脏组织中内质网应激参数（PERK磷酸化、RE-1磷酸化、JNK 活化 和 IRS-1 磷酸化）水平 C/D：TUDCA治疗对各组小鼠胰岛素受体信号传导通路的影响（在溶剂组ob/ob小鼠肝脏和脂肪组织中，急性的胰岛素刺激没有诱导IR,IRS-1,IRS-2,and Akt磷酸化，在TUDCA治疗组小鼠的肝脏和脂肪组织中，恢复了胰岛素的信号能力）结论 总而言之，我们已经证明了小分子化学伴侣（TUDCA）可以调节ER和增加其折叠能力，从而提高系统的胰岛素作用，并且可能有治疗胰岛素抵抗和2型糖尿病的潜力。4 4 Ratziu V,Leding
11、hen V D,Oberti F,et al.A randomized controlled trial of high-dose ursodesoxycholic acid for nonalcoholic steatohepatitisJ.Journal of Hepatology,2011,54(5):1011.Journal of Hepatology2011 影响因子:12.486 高剂量UDCA在非酒精性脂肪肝的随机对照研究 评估高剂量熊去氧胆酸在非酒精性脂肪肝患者中的有效性和安全性（28-35mg/kg/d）目的 12个月 多中心、随机、双盲、安慰剂对照实验 实验实验 设计设计
12、每3个月采集一次 项目：肝功能、血清葡萄糖、血清胰岛素、糖化血红蛋白 数据数据 采集采集 28-35mg/kg/d 192 126 HD-UDCA 62 55 PLACEBO 64 61 患者基线特征 实验 结果 12个月后两组指标变化情况 与接受安慰剂的患者相比，使用HD-UDCA治疗的患者血清葡萄糖、糖化血红蛋白、血清胰岛素水平以及体内稳态模型评分显著下降 实验 结果 体重变化与代谢参数相关性 这表明HD-UDCA引起的相关的代谢影响并不归因于治疗期间体重变化 血清血清 葡萄糖葡萄糖 血清血清 胰岛素胰岛素 糖化血糖化血 红蛋白红蛋白 稳态模型稳态模型 评估分数评估分数 体重变化 r=0.
13、09;p=0.54 r=0.03;p=0.83 r=0.11;p=0.43 r=-0.08;p=0.96 结论 1 2 3 目前的试验中有一个意想不到的发现：HD-UDCA治疗后，患者血糖、空腹胰岛素水平和胰岛素抵抗的替代标记等一些代谢参数得到显著改善 这种代谢参数的改变与体重的减轻相关性不大 如果这一效果得到证实，这可能成为UDCA改善脂肪变性的另一个原因 检索方法检索方法 背景介绍背景介绍 1 2 3 4 文献内容文献内容 总结讨论总结讨论 报报告告内内容容 5 参考文献参考文献 结论 1 2 3 熊去氧胆酸不会引起血糖升高，反而可能对降低血糖有一定作用 作为化学伴侣，通过降低内质网应激，
14、减少胰岛素抵抗，增强胰岛素敏感性起作用，且只对内质网应激的糖尿病小鼠模型有效，对瘦的野生型小鼠血糖及胰岛素无明显作用 目前的实验结果表明，HD-UDCA在人体内也能起到降血糖的作用 检索方法检索方法 背景介绍背景介绍 1 2 3 4 文献内容文献内容 总结讨论总结讨论 报报告告内内容容 5 参考文献参考文献 参考文献 1刘直,李瑜.简述熊去氧胆酸的药理作用J.中成药,1990,(01):33-34.2贝特朗,庄稼英.成人血浆胆酸浓度可帮助评估胰岛素敏感性J.糖尿病天地(临床),2011,(09):414-419.3 Ozcan U,Yilmaz E,Ozcan L,et al.Chemical
15、 chaperones reduce ER stress and restore glucose homeostasis in a mouse model of type 2 diabetes.J.Science,2006,313(5790):1137-40.4 Ratziu V,Ledinghen V D,Oberti F,et al.A randomized controlled trial of high-dose ursodesoxycholic acid for nonalcoholic steatohepatitisJ.Journal of Hepatology,2011,54(5):1011.结束 LOGO 谢谢谢谢聆听聆听