1、痛觉及其控制以及阿片系统痛觉及其控制以及阿片系统研究进展研究进展 陈陈 强强 2009年年3月月 一、痛觉的机理和控制一、痛觉的机理和控制 疼痛是一种令人不快的感觉和情绪上的感受，伴随着现有的或潜在的组织损伤。疼痛是一种知觉体验,痛本质至今仍是难解之谜。迄今我们知道痛是一种自身保护机制,但过度的痛反应能使机体产生一系列生理病理反应,重者甚至导致体克、死亡。疼痛的意义疼痛的意义 疼痛是一种警戒信号,表示机体已经发生组织损伤或预示即将遭受损伤，通过神经系统的调节，引起一系列防御反应，保护机体避免伤害。疼痛长期持续不止，便失去警戒意义，反而对机体构成难以忍受的精神折磨，严重影响学习、工作、饮食和睡眠
2、，降低生活质量，产生一种不可忽视的经济和社会问题。疼痛的产生疼痛的产生 由一定的刺激（伤害性刺激）作用于外周感受器（伤害性感受器），换能后转变成神经冲动（伤害性信息），循相应的感觉传入通路（伤害性传入通路）进人中枢神经系统，经脊髓、脑干、间脑中继后直到大脑边缘系统和大脑皮质，通过各级中枢整合后产生疼痛感觉和疼痛反应。伤害性感受器通常是指接受身体和内脏伤害刺激的第一级神经元。它们大多数是游离神经末梢少数带有附属结构，分布在皮肤、肌肉、关节和内脏器官。目前已确定的伤害性感受器主要有以下三类：（1）与C类纤维有关的机械热伤害性感受器，对高强度的机械、物理（冷和热）和化学刺激均可发生反应，又称多模式伤
3、害性感受器。（2）与A类纤维有关的机械热伤害性感受器，信号传导速度比第一种快。（3）非机械伤害性感受器，大多位于关节部位，正常时对机械性刺激不敏感，有炎症时可对机械刺激发生反应。游离的神经末梢，广泛分布于机体的皮肤、肌肉、关节和内脏等不同组织。伤害性感受器一般是由伤害性脊神经节（dorsal root ganglion,DRG）神经元发出，这种伤害性DRG神经元的动作电位具有明显的特征，即在动作电位的下降支有一“驼峰”，这是Ca2离子缓慢内流所致，也是判断一个神经元是否为伤害性神经元的重要依据。伤害信息的传入伤害信息的传入 主要是A和C纤维 沿背根进入脊髓背角 再将伤害信息传向脊髓以上的结构，
4、最后到达大脑皮层。伤害性信号的上行通路主要有以下几条：躯干、四肢的痛觉通路躯干、四肢的痛觉通路：脊髓丘脑束 脊髓网状 脊髓中脑束 后索-内侧丘系 脊髓固有束 头面部的痛觉通路头面部的痛觉通路：三叉神经 三叉丘系 内脏痛觉通路：内脏痛觉通路：交感神经 脊髓丘脑束 丘脑内有三组核群与痛觉有关；它们是生脑腹侧基底复合体、后核群和内侧核群。大脑皮层的第二体感区与痛觉有很大的关系，并可引起情绪反应。痛觉的整合中枢痛觉的整合中枢 痛觉的整合中枢痛觉的整合中枢 疼痛的中枢机制疼痛的中枢机制 闸门控制学说闸门控制学说 闸门控制学说是由Melzac&Wall在1965年提出来的该学说设想在脊髓后角存在一种神经调
5、节机制，使神经信号在诱发痛知觉和痛反应前就受到闸门控制，这个闸门可以增强或减弱伤害性信号的传递。传导疼痛的神经纤维有二，即直径大的粗纤维和直径小的细纤维。前者传导浅表性的锐痛，后者传导深部性钝痛和灼痛。这两种纤维传到闸门外的信号的对比可以决定闸门的开和关。当粗纤维（A）传导时，形成闸门关闭效应，而细纤维（C）传达时，形成闸门开放效应。闸门的活动可以受到来自大脑的下行性影响。现已证明高位脑的下行抑制系统至少包括内源性阿片肽、5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NA)三种递质系统。脊髓背角的第二层,被认为是闸门所在 N N N+-Pain fibre Sensory fibre Ascendin
6、g pain C Descending inhibition Pain Sensation Descending facilitation-N Touch A 疼痛的效应疼痛的效应 疼痛可使机体各系统发生相应的改变，如疼痛刺激心血管系统，使脉博加快，血压升高，心肌耗氧量增加，对老年或有心脏病者就注意疼痛可能引起冠状动脉供血中足而产生心绞痛，组织缺血甚至心缺梗塞。在内分泌系统，疼痛使可的松（肾上腺皮质激素）释放增加，物质代谢增强，病人出现消瘦，伤口愈合缓慢。疼痛与心理活动的关系疼痛与心理活动的关系 不同的病人疼痛的反应不同。病人的心理状态如病人的个性、对疼痛的耐受力、对疼痛的理解等均可影响病人的
7、疼痛行为。焦虑和疼痛通常难以分清，疼痛病人常可表现出与焦虑有关的行为，如出汗、发颤、畏缩等；而与焦虑有关的感觉如恐惧等常可影响痛的感觉。有证据显示，生活充满焦虑的人，表达疼痛的计分比较少焦虑的人为高。疼痛的控制疼痛的控制 麻醉性镇痛药如吗啡，非类固醇抗炎症药物如阿司匹林都具有明显的缓解疼痛的作用，但是有很多类型的疼痛仍然很难控制，并且这些药物的也有较大副作用。由于神经科学的快速发展，在痛觉和镇痛方面的研究也已取得了很大成绩，关于镇痛药物的研究也已显露出了曙光。阶梯用药止痛法：WHO提出止痛治疗的框架方案是依疼痛程度使用止痛药的系统方法。第一阶梯为非麻醉止痛药，如非类固醇类抗炎药非那西丁、阿斯匹
8、林等，适用于因高度炎症性反应所致的外周性轻、中度疼痛、慢性疼痛，如类风湿性关节炎、头痛、腰痛等。这类药物能抑制外同周前列腺素合成中的关键酶环加氧酶的活性，使受损伤细胞列腺素的产生和释放减少，从而使伤害性感受器的活动减弱。副作用为使溃疡病人的溃疡加剧甚至出血。第二阶梯为弱效麻醉性药物，如可待因等，可与非类固醇类抗炎药共用，两者有协同镇痛作用。适用于中等疼痛或第一阶梯止痛药效果不理想的病人。副作用为连续使用可发生耐受性及成瘾性，宜控制使用。第三阶梯为强效麻醉性止痛药，如度冷丁、吗啡等。适用于中重度疼痛如内脏痉挛性疼痛、手术后疼痛、癌症疼痛等。此类药物能与脊髓及脑内的阿片受体结合，提高痛阈，还可改善
9、疼痛心理反应，抑制焦虑情绪，止痛效果明显。副作用有恶心、呕吐头晕、呼吸抑制等，易产生成瘾性及耐受性。镇痛药（analgesics）是指作用于中枢神经系统，在不影响患者意识状态下选择性地解除或减轻疼痛的药物。镇痛药物镇痛药物 阿斯匹林：属于非固醇类抗炎药nonsteroidal anti-inflammatory medications(NSAIDs)的一种。人们一直希望找到一种具有多种功能的药，阿司匹林就是。它抑制机体的一个中间过程，即阻碍前列腺素（用于携带局部信息的关键激素）的产生。大多数激素是由专门的腺体产生，然后通过血液运送到全身。而前列腺素不同，它是由细胞产生，在被分解之前，只作用于周
10、围区域。它传递和增强疼痛信号，并缓解炎症。前列腺素有多种，但都由一种普通的前体分子产生。环氧合酶完成脂肪酸产生前列腺素的第一步。它把2分子氧加到花生四烯酸上，从而激活一系列的反应，最后产生大量不寻常的分子。在环氧合酶的活性部位，阿斯匹林抑制花生四烯酸的聚合。由于这些普通的信号不被传递，所以我们感觉不到疼痛，也不会引起炎症反应。实际上，我们为不同的用途构造了两种环氧合酶（环氧合酶1和环氧合酶2）。环氧合酶1在许多不同的细胞内存在，用来产生处理全身基本信息的前列腺素。第二种酶只存在于专门的细胞内，用来发出疼痛和炎症信号。可惜的是，阿斯匹林对两种酶都攻击。一旦环氧合酶1被攻击，阿斯匹林就能导致令人讨
11、厌的并发症状，如胃出血。但可喜的是，我们现在可以得到一些特殊的药物，它们只抑制环氧合酶2，使环氧合酶1可以执行它的基本功能。这些新药是选择性的止痛药和退烧药，并没有副作用。塞来昔布塞来昔布(Celecoxib)新型非甾体抗炎药、新型COX-2专一性抑制剂，由Pharmacia和Pfizer公司共同开发，1999年1月上市，上市当年即成为“重磅炸弹”级药物，一直位居全球药品销售额前十名，年销售额超过30亿美金。最近，该药用于家族性结肠息肉的新适应症获得又FDA通过；其用于老年痴呆症的研究也已进入期临床阶段。一项新的研究表明，Celecoxib能够通过促进细胞死亡、抑制细胞增殖。People wh
12、o take nonsteroidal anti-inflammatory medications(NSAIDs)such as celecoxib may have a higher risk of having a heart attack or a stroke than people who do not take these medications.These events may happen without warning and may cause death.阿片类镇痛药阿片类镇痛药 通过激动中枢神经特定部位阿片受体而发挥镇痛作用，故称为阿片类镇痛药（opioid analg
13、esics）。阿片类镇痛药包括阿片生物碱类及其人工合成品，镇痛作用强大，抑制呼吸和欣快（euphoria）作用明显，长期应用易产生耐受性（tolerance）和依赖性（dependence）。阿阿片（opium）为罂粟科植物罂粟（Papaver somniferum）未成熟蒴果浆汁的干燥物，含20余种生物碱，其中仅有吗啡（morphine）、可待因和罂粟碱具有临床药用价值。吗啡属于菲类生物碱，1803年德国学者Sertrner首次从阿片中分离出来。可待因是阿片中的另一重要菲类生物碱，也能产生阿片样作用，但镇痛作用较吗啡弱。罂粟碱属异喹啉类生物碱，具有松弛平滑肌作用。吗啡(Morphine)是鸦
14、片中的主要生物碱，已有200多年历史。吗啡为白色针状结晶或结晶性粉末，有苦味，遇光易变质，溶于水，略溶于乙醇。吗啡为麻醉性镇痛药，有强大的止痛作用，对各种疼痛都有镇痛效果。临床上主要用于外科手术和外伤性剧痛、晚期癌症剧痛等，也用于心绞痛发作时止痛和镇静作用。久用可产生严重的依赖性，一旦失去供给，将会产生流汗、颤抖、发热、血压升高、肌肉疼痛和痉挛等明显的戒断症状。长期使用吗啡，会引发精神失常，大剂量吸食吗啡，会导致呼吸停止而死亡。吗啡可影响胆碱能系统活性致大鼠学习记忆障碍。度冷丁(哌替啶)是人工合成的阿片受体激动剂，度冷丁普遍地使用于临床，它对人体的作用和机理与吗啡相似，但镇痛、麻醉作用较小，仅
15、相当于吗啡的1/101/8，注射度冷丁后，血液和脑内的浓度迅速上升，容易引起“飘”感。它在体内会产生一种名为去甲 哌替啶的毒性代谢物，对中枢神经系统有着明显兴毒性。度冷丁有一定的成瘾性，连续使用1-2周便可产生药物依赖性。药物耐受性和药物依赖性药物耐受性和药物依赖性 耐受性tolerance是指人体对药物反应性降低的一种状态，按其性质有先天性和后天获得性之分。前者对药物的耐受性可长期保留，多与这类患者体内某些药物代谢酶过度活跃有关。后者往往是连续多次用药后才发生的，增加剂量后可能达到原有的效应；停止用药一段时间后，其耐受性可以逐渐消失，重新恢复到原有的对药物反应水平。容易产生耐受性的药物如硝酸
16、甘油、安定等。耐药性resistance又称抗药性是指病原微生物对药物反应性降低的一种状态。这种情况主要是由于长期应用抗菌药物，病原微生物通过产生使药物失活的酶，改变原有代谢过程等机理，而产生的一种使药物效果降低的反应。要想达到原有杀菌效果，往往需要加大药物剂量；有时加大药物剂量也不能再杀死这些耐药病菌。药物依赖性dependence 与成瘾性药物依赖性是指药物与人体相互作用所产生的一种精神状态，有时也包括身体状态，表现出一种强烈使用或定期使用该药行为反应，目的是为了体验这种药物的精神效应，有的也是为了避免由于断药所引起的不舒适。根据依赖情况，可分为：（1）身体依赖性，又称生理依赖性，是由于反复用药所造成的一种适应状态，中断用药后可产生一种强烈的躯体方面的损害，即戒断综合征，如肌肉关节疼痛、全身难受、四肢不适、全身乏力、心慌、烦躁不安、纳差、流涕、哈欠连连等，不同成瘾药物引起的戒断综合征略有不同，这种情况也就是通常人们所说的“成瘾性”。能产生身体依赖性的药物主要是中枢镇痛药物，如吗啡、度冷丁、阿片等。（2）精神依赖性，又称心理依赖性，它使人产生一种要周期性或连续性地使用药物的欲望，产生