1、第十一章 细胞通讯与信号转导 Cell Communication&Signaling 细胞生活在社会中 单细胞：细胞与环境 多细胞：细胞与细胞、与环境 细胞生存要求它们能感知环境中信号，并对之作出反应。多细胞生物的不同细胞之间需要协调互相关系，共同应对环境信号。这些需求通过细胞通讯和信号转导实现。细胞通讯：细胞之间可以通过分泌信号分子或直接细胞之间可以通过分泌信号分子或直接 接触而相互实施调控。接触而相互实施调控。细胞信号转导：细胞感受环境信号、把这种信号转导入细胞感受环境信号、把这种信号转导入 细胞内，并做出反应的过程。细胞内，并做出反应的过程。酵母对邻近细胞释放的交配因子发生反应而形成朝
2、向因子源头的突起 shmoos 卵子受精引发胞质溶胶钙离子快速增加，并形成从精子进入部位向整个细胞播散的钙波。这个钙波刺激质膜发生改变，防止其他精子进入，并启动受精卵发育 受精中得钙波 信号：信号：物理性光、温度、压力、辐射等 化学性激素、生长因子、细胞因子、神经递质、气体等 细胞信号转导：细胞感受环境信号、把这种信号转导入细胞内，并做出反应的过程。细胞信号转导是细胞对环境做出反应及细胞之间相互通讯、调控的手段。细胞对信号的反应:1.细胞质：蛋白质活性改变 2.细胞核：基因表达改变-转录出新的或更多的蛋白质 细胞信号转导的研究内容 对环境作出反应：皮肤黑素细胞在紫外线照射下黑色素生成增多 视网
3、膜视杆细胞的感光作用 细胞之间的通讯：心肌细胞的同步跳动 运动神经末梢对肌肉的支配 雄激素对靶细胞的作用 中性粒细胞的趋化运动 上世纪上世纪90年代以来信号转导研究领域年代以来信号转导研究领域获诺贝尔奖的科学家获诺贝尔奖的科学家 1991，Nelzer和sokmann：离子通道 1992，Krebs和Fisher：糖原代谢中蛋白质的可逆磷酸化 1994，Gilman和Rodbell：G蛋白信号传导 1998,Palmer，NO的信号传导 2003年，Agre 和MacKinnon，水通道和离子通道 第一节 细胞通讯与信号转导的基本知识 第二节 受体及其信号转导途径 第三节 细胞信号转导的调节
4、第四节 细胞信号转导途径之间的 相互作用 第一节 细胞通讯与信号转导的基本知识 一、细胞通讯的分类 二、细胞通讯与信号转导系统的构成 三、细胞通讯与信号转导的一些特点 一、细胞通讯的分类 1.接触依赖型 2.旁分泌型 3.突触型 4.内分泌型 5.自分泌型 6.间隙连接型 1.接触依赖型 2.旁分泌型 3.突触型 5.自分泌型 4.内分泌型 6.间隙连接型 GAP JUNCTION AUTOCRINE 细胞通讯的分类细胞通讯的分类(信号发放细胞-靶细胞)1.1.接触依赖型接触依赖型 锚着于质膜上的信号分子直接接触靶细胞质膜 上受体。如膜抗原递呈分子被免疫细胞识别。2.2.旁分泌型旁分泌型 信号
5、释放至附近基质，作用于局部。如生长因子。3.3.突触型突触型 信号为神经递质，释放至突触间隙，作用于突触后 膜（另一个神经元）。如乙酰胆碱与其受体。4.4.内分泌型内分泌型 信号为激素，经血液作用于全身靶细胞。如性激 素与其受体。5.5.自分泌型自分泌型 信号释放至周围基质，作用于自身。如细胞因子。6.6.间隙连接型间隙连接型 信号经缝隙连接作用于相邻细胞。如cAMP。二、细胞通讯与信号转导系统的构成 信号转导的基本模式:细胞外信号分子被细胞的信号接收装置(受体)所感知,然后细胞内的信号转导装置(一系列信号转导蛋白)被依次激活,信号借此逐步传递下去,最后,特定的靶蛋白(参与代谢的酶、基因调节蛋
6、白、细胞骨架蛋白等)被激活，由此引起细胞的各种反应。二、细胞通讯与信号转导系统的构成 信号接收装置信号接收装置 信号转导装置信号转导装置 靶蛋白靶蛋白 信号分子信号分子 效应效应 二、细胞通讯与信号转导系统的构成 信号转导系统的构成：1.信号接收装置 2.信号转导装置 3.第二信使 信号接收装置:入室线座(电信号)-膜受体 信号转导装置:座机 -转导蛋白 信号传出装置:听筒(声音)-第二信使 信号：黄体生成素 细胞：睾丸间质细胞 反应：雄激素生成增多 细胞信号转导模式图细胞信号转导模式图 受体受体:位于细胞膜表面或细胞内部的一类特殊蛋白质,能特异地识别信号分子(配体),并以很高的亲和力与之结合
7、,从而启动细胞内信号转导通路。1.细胞表面受体(膜受体)其配体为水溶性 2.细胞内受体（核受体）其配体为脂溶性 信号接收装置-受体 receptors 信号接收装置-受体 receptors 1.细胞表面受体 (膜受体membrane receptors)其配体为水溶性 2.细胞内受体 （核受体nuclear receptors）其配体为脂溶性 膜受体种类：1.离子通道偶联受体 存在于电兴奋性细胞（神经、肌肉细胞）之间的突触部位，是神经递质的受体，将化学信号转变为电信号。如乙酰胆碱受体。2.G蛋白偶联受体 许多激素和神经递质的受体,如肾上腺素受体。3.酶偶联受体 生长因子和细胞因子的受体。其胞
8、内结构域本身具有酶活性或与酶偶联。信信号号接接收收装装置置:膜膜受受体体 G蛋白偶联受体蛋白偶联受体 离子通道偶联受体离子通道偶联受体 酶偶联受体酶偶联受体 1、一系列蛋白质 2、依次经历活化-失活,构成从膜受体到细 胞核之间的信号传导链。信号转导装置-转导蛋白 transduction proteins 信信号号转转导导装装置置:转转导导蛋蛋白白 1.接力蛋白-将信号传至相邻下游分子 2.信使蛋白-将信号传至细胞内另一亚区 3.3.接合蛋白接合蛋白-通过特定结构域偶联其上下分子 4.信号放大蛋白信号放大蛋白-生成大量调节性小分子即第二信使 5.信号转换蛋白-将信号转换成另一种形式 6.切分蛋
9、白-接收一条线路输出至多条 7.整合蛋白-接收多条线路并整合/输出至一条 8.潜在基因调节蛋白-膜受体自身活化后移入核内 信信号号转转导导装装置置:转转导导蛋蛋白白 图1516 接合蛋白接合蛋白 信号放大蛋白信号放大蛋白 在细胞内信号途径上某些节点快速大量增多、能迅速将信号播散至各个下游通路的小分子。又被称为第二信使（胞外信号为第一信使）腺苷酸环化酶(AC)AMP cAMP 细胞内信使细胞内信使 intracellular messenger 细胞内信使细胞内信使(第二信使第二信使)在细胞内信号途径上某些节点快速大量增多、能迅速将信号播散至各个下游通路的小分子。信号从信号从转导蛋白转导蛋白经经
10、细胞内信使细胞内信使向下游扩散：向下游扩散：G蛋白激活后激活腺苷酸环化酶(AC),导致cAMP大量产生 ATP cAMP 大量信使分子cAMP迅速扩散,作用于细胞内各部分的其他转导蛋白或靶蛋白.AC 信号转导系统信号转导系统 信号接收装置：膜受体信号接收装置：膜受体LHR 信号转导装置：信号转导装置：G蛋白蛋白、cAMP依赖的蛋白激酶依赖的蛋白激酶 第二信使：第二信使：cAMP 靶蛋白：类固醇合成酶系靶蛋白：类固醇合成酶系SGEs、cAMP反应元件结合蛋白反应元件结合蛋白CREB 信号接收装置信号接收装置 信号转导蛋白信号转导蛋白 细胞内信使细胞内信使(第二信使第二信使)靶蛋白靶蛋白 信号信号
11、 黄体生成素黄体生成素 LH 反应反应 雄激素雄激素 生成增多生成增多 三、细胞通讯与信号转导的一些特点 1.信号组合及其效应 2.信号转导蛋白的“分子开关”特性 3.信号蛋白通过特定结构域相互作用 4.信号转导复合体的形成 1.信号组合及其效应 同一细胞对不同的信号(或其组合)有不同的反应 EGF:分裂 RA:分化 TNF:死亡 肾上腺素:特化的生物学行为,如分泌,收缩,糖原分解 不同细胞对同一信号如乙酰胆碱有不同反应 心肌细胞:心率及收 缩力降低 唾液腺细胞:分泌唾液 骨骼肌细胞:收缩 同一细胞对不同的信号(或其组合)有不同的反应 不同细胞对同一信号 如乙酰胆碱有不同反应 1、磷酸化、磷酸
12、化-去磷酸化去磷酸化 phosphorylation-dephosphorylation 2、G蛋白蛋白(G protein)上上GTP-GDP 2.信号转导蛋白的“分子开关”特性 信号转导蛋白收到上游信号后迅速活化，在活化状态下完成信号向下游传递，然后自身失活，恢复非活化状态，以接收新一次的上游信号。信号转导蛋白每经历一次 活化非活化活化非活化 变换，就传导一次信号。具有这种特征的信号转导蛋白叫作 分子开关分子开关。有两大类型：磷酸化磷酸化-去磷酸化去磷酸化 phosphorylation-dephosphorylation 2.信号转导蛋白的“分子开关”特性 激酶激酶（kinase）使底物
13、磷酸化使底物磷酸化 磷酸酶磷酸酶（phosphotase）使底物去磷酸化使底物去磷酸化 每个信号转导蛋白可以是激酶的底物，自身又可以作为激酶，使其他底物磷酸化，从而将信号逐级传递并放大 GTP结合蛋白结合蛋白(GTP binding protein)2.信号转导蛋白的“分子开关”特性 G蛋白就是GTP结合蛋白，能与GTP结合并能水解GTP G蛋白与GTP结合时为活化状态，将信号向下游传递。GTP被水解成GDP后G蛋白失活。3.信号蛋白通过特定结构域相互作用 许多信号转导蛋白之间可以通过能互相识别的特定结构域发生直接的相互作用，发生聚合，形成三维网络，由此决定信号的传递途径。这些结构域有相似结构
14、。3.信号蛋白通过特定结构域相互作用 4.信号转导复合体的形成 通过形成信号转导复合体,提高信号转 导的速度、效率和特异性。两种形式：1通过脚手架蛋白把一组转导蛋白组织为一个信号 转导复合体。2激活的受体胞内段暂时性地为多个转导蛋白提供 锚定位点，复合体形成。4.信号转导复合体的形成 1.脚手架蛋白把一组转导蛋白 组织为一个信号转导复合体 2.受体胞内段暂时地为多个转导蛋白提供锚定位点,从而 形成信号转导复合体 第二节 受体及其信号转导途径 一、G蛋白偶联受体信号转导途径 二、酶偶联受体信号转导途径 三、受调蛋白水解依赖的受体信号转导途径 四、细胞内受体 G蛋白偶联受体 (G protein-
15、coupled receptor,GPR)CREB CRE 结果:糖元合成减少分解增多 一一.G.G蛋白偶联受体激活途径蛋白偶联受体激活途径 例如：肾上腺素促发肌肉细胞糖原分解成葡萄糖 G蛋蛋白白偶偶联联受受体体的的激激活活 信号分子激活膜受体,受体激活G蛋白(GDP变成GTP)G蛋白激活AC,自己失活(GTP变成GDP).AC产生cAMP,自己失活.AC产生cAMP,cAMP激活A激酶,A激酶激活CREB,CREB 结合至CRE,启动基因转录.GPR-cAMP-PKA信号途径 GPR-cAMP-PKA信号途径 配体可以是激素等 受体激活后激活G蛋白，活化G蛋白激活腺苷酸环化 酶(AC)AC以
16、ATP为原料，快速大量生成cAMP cAMP激活PKA PKA是激酶，通过使底物发生磷酸化而引起各种生理 效应 GPR-cAMP-PKA信号途径 调节的一些生理活动 糖原分解 类固醇激素合成 G蛋白偶联受体 二二.酶偶联受体激活途径酶偶联受体激活途径(受体酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶)例如:生长因子促进细胞增殖 信号分子结合至膜受体(RTK),受体发生二聚化 和磷酸化而激活.Sos激活Ras,活化的Ras 将信号传导下去,主要下游途径是MAPK,促进有丝分裂.激活的RTK 通过接合蛋白 Grb2与Sos结合,形成信号复合体(RTK-Grb2-Sos).RTK-Ras-MAPK信号途径 MAPK途径(MAPK:丝裂原激活蛋白激酶，激活后促进细胞分裂)RTK-Ras-MAPK信号途径 配体为生长因子 受体聚合为寡聚体 自身磷酸化，构象变化 通过接合蛋白（含SH2结构域）Grb2和Sos 激活Ras Ras引起MAPKKK-MAPKK-MAPK级联激活 最终激活转录因子:cMyc,cJun,cFos (转录因子结合到基因启动子，促进转录出促增殖蛋白质。）RTK-Ras-MAPK信号途径 调节的一