1、 作者单位 湖南中医药大学第二附属医院，湖南 长沙 410000 通信作者 杨志波，E-mail:dr， 中图分类号 758 23 文献标识码 A 文章编号 2096 4382(2023)01 0030 07030Dermatology Bulletin2023 年 2 月第 40 卷第 1 期Feb.2023，Vol.40，No.1http:/pfxbxzz paperopen com专家笔谈慢性炎症性皮肤病与皮肤微生态相关性研究进展杨志波 摘要 皮肤是人体最大的器官，其表面的组织和特殊结构为众多微生物定殖提供了适宜的生长环境。不同微生物其组成和分布在一定范围内维持动态平衡，并通过增殖、分泌
2、等方式与宿主的皮肤及免疫系统进行相互作用，共同构成了皮肤微生态系统。当皮肤微生态失调时常，导致各种皮肤疾病的发生。本文通过就几种常见慢性炎症性皮肤病与皮肤微生态相关性进行综述，并从皮肤微生态角度探讨皮肤炎症治疗策略，以期改进慢性炎症皮肤病的治疗与预防。关键词 皮肤微生态;慢性炎症性皮肤病;微生态治疗;动态平衡 esearch Progress on the elationship Between ChronicInflammatory Skin Diseases and Skin MicroecologyYANG Zhibo(The Seconol Hffiliated Hospital of
3、 Hunal University of Chines Medicine，Changsha 410000，China)Abstract The skin is the largest organ in the human body，and its mucosal tissue and uniquesurface structure provide an ideal environment for the colonisation of numerousmicroorganisms.The skin microecosystem is comprised of the composition a
4、nddistribution of various microorganisms that maintain a dynamic balance within acertain range and interact with the host s skin and immune system throughproliferation and secretion.When the skins microecology is disrupted，a variety ofskin diseases develop.In this paper，we examine skin inflammation
5、treatmentstrategies from skin microecology perspectives in order to improve the treatment andprevention of chronic inflammatory skin diseases.http:/pfxbxzz paperopen comKey wordsSkin microecology;Chronic inflammatory skin diseases;Microecological therapy;Dynamicbalance皮肤作为人体免疫防御的第一道防线，防止人体宿主受到病原体入侵的
6、同时，还为多种微生物提供了适宜的生态环境，在人体健康中发挥着重要作用1。皮肤由皮下组织、表皮和真皮组成。真皮层厚度约为 0.2 cm，主要由胶原蛋白、弹性蛋白及成纤维细胞、巨噬细胞、肥大细胞组成;表皮层包括角质形成细胞和树枝状细胞;角质层由 5 20 层角质形成细胞构成，外部覆盖有一层皮脂膜，包含水分、脂质和一些蛋白;此外，皮肤中还含有毛囊、皮脂腺、汗腺等附属器官，其组成和分布为体表微生物提供了多种生长环境2。皮肤微生态是仅次于肠道的第二大微生态系统，其中微生物数量约40 万亿个2，其组成由遗传、环境因素和局部微环境决定4-3，且因身体部位的不同存在不同，并且在不同种族、年龄、性别和健康状况的
7、人之间可能存在很大差异5。在健康皮肤上，微生物主要的四个门是放线菌门(51.8%)、厚壁菌门(24.4%)、变形菌门(16.5%)和拟杆菌门(6.3%);三个最普遍的属是棒状杆菌属(22.8%)、丙酸杆菌属(23.0%)和葡萄球菌属(16.8%);马拉色菌是主要的真菌6。皮肤微生物根据功能可划分为常驻菌和暂驻菌，常驻菌群与皮肤健康息息相关，它们定植于皮肤表面形成生物膜，一方面可作为物理屏障阻挡外源性致病菌的入侵;另一方面还可通过释放的天然抗生素、分泌游离脂肪酸和抗菌肽(antimicrobial peptides，AMPs)，发挥皮肤屏障保护作用7，常驻菌主要包括表皮葡萄球菌、微球菌、棒状杆菌
8、、丙酸杆菌、不动杆菌及马拉色菌等8。暂驻菌包括金黄色葡萄球菌、链球菌、大肠杆菌及白念珠菌等，它们是引起皮肤感染的主要病原菌9。因此，健康的微生物皮肤屏障在皮肤稳态中起着至关重要的作用。近年来大量研究表明，皮肤菌群紊乱与银屑病、痤疮、特应性皮炎等慢性炎症性皮肤病密切相关。本文就皮肤微生态与慢性炎症性皮肤病的相关性进行综述，以进一步探讨皮肤微生物变化在慢性炎症皮肤病发病机制中的作用，并从皮肤微生态角度探索慢性炎症皮肤病治疗对策，为慢性炎症皮肤病提供科学治疗方式。图 1皮肤结构和皮肤微生态示意图1皮肤微生态概述1.1皮肤微生态与宿主皮肤健康皮肤是一个复杂的动态生态系统，栖息着细菌、古细菌、真菌和病毒
9、，这些微生物统称为皮肤微生物群，与皮肤最外层的角化层及分布在皮肤上的毛囊、皮脂、外分泌腺和顶泌腺等，共同体构成了皮肤微生态环境，是皮肤生理学和免疫力的基础10。宿主-微生物相互作用在很大程度上取决于环境，包括免疫激活的状态、宿主的遗传倾向、屏障状态、微生物的定位和微生物的相互作用。正常情况下，人体宿主与皮肤共生菌群互利共生，一方面，人体皮肤黏膜组织和特殊结构，为菌群的生长繁殖提供了必需的营养成份，以及正常栖居所需的物质化学空间，另一方面，人体皮肤微生物作为人体皮肤黏膜屏障的一部分，在皮肤免疫和稳态中起着重要作用，可通过多种方式参与宿主免疫和维护皮肤健康，而栖居在人体皮肤表面的各种微生物也会受到
10、人体皮肤的多种生态压力(湿度、温度、pH 值、抗菌肽和脂质等)影响11。例如，一些表皮棒状杆菌细胞壁上的脂聚糖可通过与宿主聚糖受体结合，驱动促炎或抗炎反应12-13。研究发现，表皮葡萄球菌可以通过分泌AMPs 杀死金黄色葡萄球菌，从而减少金黄色葡萄球菌细菌的定植14;某些表皮葡萄球菌菌株能产生羊毛硫抗生素或丝氨酸蛋白酶谷酰基肽链内切酶，均能抑制金黄色葡萄球菌生长15-16;此外，表皮葡萄球菌细胞壁成分葡萄球菌脂磷壁酸 LTA 可通过结合 Toll 样受体 2(Toll-like receptor 2，TL 2)抑制13皮肤科学通报 2023 年 2 月第 40 卷第 1 期http:/pfxb
11、xzz paperopen com炎症因子的产生和促进伤口愈合来减轻炎症17。芽胞杆菌菌株可以抑制金黄色葡萄球菌的群体感应系统，从而达到抑制金黄色葡萄球菌大量繁殖和毒力基因表达的目的18。综上，皮肤微生态与宿主相互作用，共同维护皮肤稳态。然而微生物-宿主相互作用中肠道微生物与皮肤微生物之间的远距离效应有待进一步探索。1.2皮肤微生态平衡与失衡微生态平衡是微生态学中的核心问题，只有正确认识微生态平衡的概念，才能正确地了解微生态失衡，从而采取合理有效的防治措施来恢复微生态平衡。正常情况下，微生态处于动态平衡之中，而当这种平衡被打破，疾病随之而来。肠道微生态作为“人体的第二基因组”，由居住在胃肠道上
12、的各种微生物组成，具有宿主特异性，随着个体的发展而进化，这些微生物群落的组成和多样性容易受到各种因素(饮食、药物、病原体和环境因素)的影响19。有证据表明，肠道微生物群的不平衡增与加了肠道对各种病原体的易感性，并与许多疾病，包括腹泻、肠易激综合征、过敏、心血管疾病和肥胖相关20。同样，皮肤也存在微生态平衡。在皮肤屏障正常的情况下，皮肤微生物保持着相对稳定的组成结构，以抵御有害物质入侵，并做出适当反应，但当皮肤屏障遭到破坏时，皮肤原有的常驻菌的数量和密度下降，皮肤微生物失调，从而引发各种皮肤疾病，如银屑病、特应性皮炎及痤疮等21。2慢性炎症皮肤病的微生态失调2.1特应性皮炎特应性皮炎(atopi
13、c dermatitis，AD)是一种以皮肤干燥、发痒和发炎为特征的疾病，并具有慢性、复发性和剧烈瘙痒性等特征。与健康人皮肤相比，AD患者皮肤菌群发生了显著变化，具体表现为金黄色葡萄球菌、链球菌、棒状杆菌和普雷沃菌属减少，而金黄色葡萄球菌显著增加22。其中，金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus，SA)与 AD 密切相关，大量的研究发现，在 AD 患者中，SA 可通过产生降解人体 AMPs 的蛋白酶(cathelicidin LL-3791)，促进炎症的发生23。早期实验证明，AD 患者 SA 的数量和密度与皮损的严重程度呈正相关，然而，在正常人的皮肤中却很少能分离出 SA
14、，且在其他皮肤病患者的中也很少出现 SA 严重定植或感染24。SA 可分泌多种毒力因子促进炎症发生，前期究发现，酚溶调制肽(phenol-soluble modulins，PSMs)是 SA 引起皮肤炎症的主要毒力因子，SA 早期通过分泌微量的PSMs 嵌入细菌的脂质膜，导致细菌死亡，帮助 SA在皮肤表面定植，随着 SA 菌群大量定殖，大量 PSMs聚集形成纤维，促进生物膜的形成，从而抵抗机体免疫系统的攻击及抗生素的杀伤作用26，25。近年来研究发现，SA 可分泌多种毒力因子，例如丝氨酸蛋白酶，可破坏皮肤屏障，引起外源性抗原进入真皮层;肠毒素 A(SEA)、肠毒素 B(SEB)和中毒性休克综合
15、征毒素-1(TSST-1)可直接刺激角质形成细胞和朗格汉斯细胞分泌炎症因子，引起皮肤炎症，共同促进 AD 发展28，27。因此，PSMs 有望成为 SA 诊疗的新靶标，对治疗 AD 具有重要意义。研究发现，随着 AD 患者严重程度不同，AD 患者的特定致病菌存在差异，例如金黄色葡萄球菌在重症 AD 中占优势，表皮葡萄球菌在轻症 AD 中占优势;动物实验发现，将 AD 患者的金黄色葡萄球菌局部定植到小鼠皮肤表面，发现金黄色葡萄球菌，促进皮肤中的 Th2(Thelper cell 2)和 Th17 大量增殖，从而引发或加剧皮肤炎症29。实验发现金黄色葡萄球菌可引起 AD 患者皮肤中 Th1 和 T
16、h2 失衡，调节性 T 细胞(regulatory T cell，Treg)生长受到抑制，促炎性细胞因子 IL-4(interleukin 4)和血清总免疫球蛋白 E(immunoglobulin E，IgE)水平升高，进而引起炎症，但表皮葡萄球菌等共生菌可通过诱导皮肤树突状细胞释放 IL-10 来抵消促炎作用30。许多研究报道，不仅金黄色葡萄球菌菌株激发 AD 的发生，痤疮丙酸杆菌也可通过增强金黄色葡萄球菌的细胞溶解活性引起皮肤损伤31。由此可见，皮肤微生态紊乱诱发的免疫失衡可直接影响特应性皮炎的发生、发展。2.2银屑病银屑病是一种常见的慢性复发性炎症性皮肤病，其反复发作与个体基因易感性和感染等内外因素密切相关。目前，越来越多的证据提示，皮肤微生物群的改变可能更显着地触发或加剧银屑病。研究发现，与健康人相比，银屑病患者皮肤微生态失调，表现为皮肤中金黄色葡萄球菌和链球菌丰度显著升高，表皮葡萄球菌、丙酸杆菌和棒状杆菌丰度下降32-34。皮肤微生物群改变引起皮肤屏障破坏，首23皮肤科学通报 2023 年 2 月第 40 卷第 1 期http:/pfxbxzz paperopen com先影