1、.276.文章编号：1001-8689(2023)03-0276-09收稿日期：2022-12-01作者简介：王韵，女，生于1991年，硕士，工程师，主要研究方向为药品检验分析和质量控制，E-mail:*通讯作者,E-mail:第一作者：王韵，第二军医大学药物分析专业硕士，工程师；主要从事药品检验、分析和质量研究工作。通讯作者：高燕霞，主任药师，药物分析专业硕士。现任河北省药品医疗器械检验研究院副院长。在国家级核心期刊共发表学术论文117余篇。完成多项药典会、省科技厅及省局课题，主研课题获全国商业科技进步奖特等奖1项，河北省科技进步一等奖1项、二等奖1项，三等奖2项。注射用头孢噻肟钠的质量评价
2、王韵 王强 李香荷 高燕霞*(河北省药品医疗器械检验研究院，石家庄 050000)摘要：目的 按照国家药品抽检要求，评价国内不同企业生产的注射用头孢噻肟钠的质量。方法 国家标准检验与探索性研究相结合，对全国范围内的224批次抽检样品进行评价。结果 按法定标准检验，合格率为100%，但产品在溶液的澄清度、溶液的颜色、装量差异等项目存在边缘合格产品；探索性研究结果显示，法定标准在杂质控制、聚合物测定等方面存在一定不足，原料缺少对生产过程产生的基因毒性杂质2-巯基苯并噻唑的控制。结论 国产注射用头孢噻肟钠质量较优，且近年有明显质量提升。建议修订质量标准，完善聚合物、有关物质等控制，建议生产企业关注产
3、品中2-巯基苯并噻唑的潜在安全风险。关键词：注射用头孢噻肟钠；质量评价；有关物质；聚合物；基因毒性杂质中图分类号：R978.1 文献标志码：AQuality evaluation of cefotaxime sodium for injectionWangYun,WangQiang,LiXiang-he,andGaoYan-xia(HebeiInstituteforDrugandMedicalDeviceControl，Shijiazhuang 050000)Abstract Objective Toevaluatethequalityofcefotaximesodiumforinjectio
4、nproducedbydifferentdomestic enterprises according to the national drug sampling requirements.Methods According to the results of nationalstandardinspectioncombiningresearch,224batchesofsampledsamplesfromthenationwidewereevaluated.Results Thequalifiedratewas100%,butthereweresomeedgequalifiedproducts
5、ontheitemsofsolutionclarity,solutioncolor,andweightvariation.Theexploratoryresearchresultsshowedthatthelegalstandardwasinsufficientonimpurityprofilecontrolandpolymerdetermination,andlacksthecontrolofgenotoxicimpurity2-mercaptobenzothiazoleinrawmaterialwhichwasproducedinthemanufactureprocess.Conclusi
6、on Thequalityofdomesticcefotaximesodiumforinjectionisgoodandsignificantlyimprovedinrecentyears.Itissuggestedtorevisethequalityspecification中国抗生素杂志2023年3月第48卷第3期DOI:10.13461/ki.cja.007479.277.注射用头孢噻肟钠的质量评价 王韵等头孢噻肟钠(cefotaxime sodium)为第三代头孢菌素，于1975年由法国Roussel Uclaf公司研究所发现，并与德国Hoechst公司共同开发，1980年在德国上市1
7、。具有抗菌谱广、稳定、使用安全的特性，临床上主要用于敏感细菌引起的急性和慢性细菌感染2。头孢噻肟钠制剂国外有注射用头孢噻肟钠和头孢噻肟钠注射液两种，我国目前仅批准有注射用粉针剂。根据对制剂企业的调研，国内注射用头孢噻肟钠均由无菌原料直接分装制成，生产过程中未添加其他辅料。经查询国家药品监督管理局网站，国内现有注射剂生产企业76家，批准文号227个，有0.25、0.5、0.75、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0和4.0 g共9种规格。注射用头孢噻肟钠收载于中国药典2020年版3及USP44版4。非国家基本药物。2022年，注射用头孢噻肟钠列为国家药品抽检品种。按照国家抽检的基本要求5，在完
8、成法定标准检验的基础上，进行了探索性研究，对国内注射用头孢噻肟钠的质量现状进行评价，并从安全性和有效性角度，提出相关建议。1 仪器与试药1.1 仪器LC-20AT高效液相色谱仪(日本岛津公司)，Sciex Atrap6500质谱仪(AB Sciex公司)，U3000高效液相色谱仪(美国赛诺菲公司)，Mettler Toledo XS205型电子天平(瑞士Mettler Toledo公司)；YB-II型澄明度测定仪。1.2 试药 头孢噻肟对照品(130483-202106，90.0%)，2-巯基苯并噻唑(195066-202001，99.1%)购自中国食品药品检定研究院。醋 酸 铵、乙 酸 和
9、甲 醇 均 为 色 谱 纯(f i s h e r chemical)，水为超纯水，其他试剂均为分析纯。1.3 样品 本次抽检共抽取到31家生产企业的224批次样品，涉及批准文号51个。抽样覆盖全国30个省/自治区/直辖市，抽样最多的省份为广东省，为20批次，占全部抽样量的8.9%。抽检样品可较好地表征国内本品种目前的生产和使用状况。2 试验方法 2.1 法定标准检验本次抽检涉及的31家生产企业中，29家企业执行中国药典2020年版或2015年版标准；2家企业部分产品执行中国药典2020年版标准，部分产品执行国家药品监督管理局标准，包括YBH13792021、YBH13752021和YBH13
10、762021。各标准的主要区别在于有关物质和聚合物的测定。2.2 有关物质及聚合物测定采用高效液相色谱法(HPLC)。色谱条件：色谱柱为岛津Shim-pack GISS C18柱，4.6 mm250 mm，5 m；以0.05 mol/L磷酸盐缓冲液(取7.1 g无水磷酸氢二钠，置1000 mL量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，用磷酸调节pH值至6.25)为流动相A，以甲醇为流动相B，按表1梯度洗脱程序进行洗脱；流速为1.0 mL/min；柱温为30；检测波长为235 nm；进样体积10 L。includingtoimprovethedeterminationmethodsonpolymerandr
11、elatedsubstances,andissuggestedthatthemanufacturerspayattentiontothepotentialsafetyrisksof2-mercaptobenzothiazoleintheproducts.Key words Cefotaximesodiumforinjection;Qualityevaluation;Relatedsubstances;Polymers;Genotoxicimpurity表1 梯度洗脱程序Tab.1 Gradient elution programt/min流动相A/%流动相B/%0851512851514821
12、82082182678224478225955456455456985157985152.3 有关物质及聚合物质谱分析色谱条件：色谱柱为岛津Shim-pack GISS C18柱，4.6 mm250 mm，5 m；以乙酸铵缓冲液(取3.85 g乙酸铵，置1000 mL量瓶中，加水溶解并稀释.278.至刻度，用乙酸调节pH值至6.25)为流动相A，以甲醇为流动相B，按表1梯度洗脱程序进行洗脱；流速为每分钟1.0 mL；柱温为30；检测波长为235 nm；聚合物杂质定位对照溶液进样20 L，其余进样体积均为10 L。质谱条件：离子源 ESI；Nebulizimg Gass流速 1.5 mL/min
13、；CDL温度200；Heat Block 温度200；Equipment温度40；扫描方式正离子扫描；检测器电压：1.54 kV。2.4 基因毒性杂质2-巯基苯并噻唑的测定采用HPLC方法。色谱条件：色谱柱岛津WondaSil C18-WR柱，4.6 mm250 mm，5 m，流动相为0.1%磷酸(量取磷酸0.1 mL至100 mL量瓶中，加水稀释至刻度)：乙腈=70:30混匀。流速0.8 mL/min，柱温40，检测波长为319 nm，进样量20 L。3 结果与讨论 3.1 产品总体质量依据现行标准检验，本次抽检的224批次注射用头孢噻肟钠全部符合规定。该品种2010年曾被列为国家抽检品种，
14、检验合格率为94.76%，不合格样品12批，涉及8个企业，不合格项目为装量差异和溶液的澄清度6。此次抽检合格率为100%，提示注射用头孢噻肟钠产品总体质量近年来有所提升。与产品质量密切相关的几个关键检测项目结果如下。3.1.1 溶液的澄清度溶液的澄清度为中国药典评估注射药品质量的一个常规检查项。本次抽检中，全部样品的溶液澄清度均符合规定，合格率100.0%，但检验结果发现，208批次样品溶解及加酸后呈澄清，16批次样品略出现浑浊(浊度不浓于1号浊度标准液)，提示上述批次样品质量状况不理想，对其效期中溶液澄清度的变化应予以关注。分析澄清度近限度的样品与样品杂质总和的相关性，未发现二者有明显的相关
15、。文献报道，药物与胶塞之间的相互作用可能使药物的澄清度不稳定7，提示企业应重视包材相容性的考察。与2010年国家药品抽检结果相比，该项目2010年为主要不合格项，说明近年来该项目上药品质量有了一定的提升；由于仍存在近限度样品，说明溶液的澄清度仍是影响注射用头孢噻肟钠质量的一个重要因素，应引起生产单位和检验部门的充分重视。3.1.2 溶液的颜色本次抽检的224批样品的溶液的颜色均符合规定，样品溶液的颜色为黄绿色。检验结果发现，93.7%的样品溶液的颜色为黄绿色2号至黄绿色5号；颜色较深的样品来自不同企业，其中5批次样品溶液的颜色介于黄绿色6号与黄绿色7号之间，已接近颜色限度。对溶液的颜色与贮存时
16、间进行相关性分析，呈正相关(P0.05)，提示上述批次样品的溶液颜色在有效期内仍可能增加，存在安全风险。提示企业应关注样品效期内溶液颜色的变化。3.1.3 有关物质采用HPLC法，按现行标准检验合格率100%。其中单个杂质含量为0.2%0.8%，主要集中在0.2%0.5%之间；杂质总和含量为0.7%3.0%，均未超过标准规定的限度，详见图1。不同企业间杂质含量差异较大，但从全部测定结果可以看出，单个杂质与杂质总和含量均远小于中国药典中相应的限度规定，提示现行药典标准仍有提高的空间。3.1.4 头孢噻肟聚合物本次抽检所涉及的药品标准中均设有分子排阻法测定头孢噻肟聚合物的检查项(限度为1.0%)，样品合格率为100.0%。此外，厂家29同时采用反相色谱法测定聚合物。本次抽检中该厂家的3批次样品，采用分子排阻法测得头孢噻肟聚合物含量均为0.01%，采用反相色谱法测得头孢噻肟聚合物含量分别为0.3%、0.3%和0.4%。提示现行药典方法检测不能检测到全部聚合物类杂质。3.1.5 装量差异224批次样品装量差异测定结果均符合中国药典2020年版要求。对本次抽检结果进行分析，厂家17、厂家30、厂