1、J Med Theor PracVol.36，No.8，Apr20232023年第36卷第8期医学理论与实践新型冠状病毒肺炎并发症及合并症的研究进展*基金项目:国家自然科学基金中日合作项目(32011540004);国家自然科学基金青年项目(31900823);2022 年吉林省科技厅创新团队项目(20220508080C)。通信作者:芦小单张晶1，2王祖保1，2王思静1，2刘思奇2张晓放2芦小单1，21长春中医药大学健康管理学院，吉林省长春市130117;2吉林省人民医院精准分子医学中心摘要新型冠状病毒肺炎(COVID-19)是一种呼吸道疾病，其主要通过呼吸道在人与人间传播，由一种新的病毒“
2、SAS-CoV-2”引起。COVID-19 经过传播导致疫病在全世界范围内大流行，快速扩张，对人类的健康及全球的经济发展造成了不可估量的危害。目前研究证据表明，COVID-19 已发生多次变异，传染性极高，病毒载量增加。因此，全面认识新型冠状病毒肺炎并发症及其与基础病的关系对新型冠状病毒的预防和治疗极其重要。本文简要叙述COVID-19 目前的流行情况，并对其并发症及合并症的研究作一系统综述。关键词新型冠状病毒肺炎血管紧张素转换酶 2糖尿病癌症中图分类号:51;58;59文献标识码:Adoi:10.19381/j.issn.1001-7585.2023.08.008新型冠状病毒肺炎(Coron
3、a Virus Disease 2019，COVID-19)与 2002 年严重急性呼吸综合征冠状病毒(Severe Acute espiratory Syndrome Coronavirus，SAS-CoV)和 2012 年中东呼吸综合征冠状病毒(MiddleEastespiratorySyndromeCoronavirus，MES-CoV)引起的疾病大流行并列成为三大严重的冠状病毒疫情1。2020 年 1 月，经研究发现，该病毒是一种新型的 冠状病毒。患该疾病的常见表现为发热和咳嗽，以及一些不太典型的其他系统的症状。COVID-19 传播至今已达 3 年，各个年龄层均易感，波及全球 200
4、 多个国家。给全人类的身心健康及全球的经济发展带来不可预估的危害。SAS-CoV-2 的传播速度、波及范围，以及对人类健康的危害和全球发展的影响，在近一个世纪以来都是前所未有的。因此，正确及充分认识 COVID-19 对人类的健康及全球的发展至关重要。1COVID-19 流行现状由于自然选择，SAS-CoV-2 的 Omicron 变体已迅速取代 Delta 变体。Omicron 有三个谱系，BA 1(B 1 1 529 1)，BA 2(B 1 1 529 2)和 BA 3(B 1 1 529 3)，于 2021 年 11 月在南非首次检测到2。其中 Omicron BA 2 亚分支，具有更强
5、的传播性和隐匿性，因此早期传播很难被发现。目前，全球新冠肺炎已进入新一波流行高峰。中国内地也陆续多次报告 Omicron 变异株感染病例。今年 3 月以来，我国疫情压力明显增加，感染人数显著增多，均由 Omicron 变异株 BA 2 分支感染引起。截至目前，全球感染总数已超过 4 89 亿。全球因为患 COVID-19 而死亡的人数已超过 600 万3。疫情的变化以及毒株的变异仍然是目前困扰全球人民的首要问题。2COVID-19 并发症危重型新冠肺炎可导致多器官功能损伤，甚至可发展成器官衰竭，累及循环系统、血液系统、神经系统、免疫系统等。因此，并发症的预防和治疗对于危重症患者的生命长度及质量
6、至关重要。2 1胃肠道损伤COVID-19 患者在胃肠中的常见症状为厌食、恶心、呕吐、腹痛、肝损伤和胰腺损伤等。COVID-19 的胃肠道表现主要有三个因素:SAS-CoV-2 病毒对血管紧张素转换酶 2(ACE2)受体的影响、病毒载量高以及对胃和小肠食道上皮或黏液层的直接作用4。ACE2 是一种由 805 个氨基酸构成的跨膜糖蛋白，其在 COVID-19 的发生发展中扮演重要角色。ACE2 由于其高结合亲和力而作为 SAS-CoV-2 的受体，其在人肺泡细胞、心肌细胞、血管内皮和其他各种部位中无处不在。除了ACE2 外，跨膜蛋白酶丝氨酸 4(The transmembraneprotease
7、 serine 4，TMPSS4)也在胃肠道、肝脏和胰腺中广泛表达5。TMPSS4 也可能与肺部和肺外COVID-19 症状有关。因此，通过 TMPSS4 进入病毒的药理学抑制可能为抗病毒药物的开发提供一个有趣的额外靶点。未来的研究需要更加关注 TM-PSS4 在细胞和体内的应激作用。2 2血栓栓塞根据相关报告显示，血栓形成和炎症的出现可吸引 COVID-19 的发生，由于病原体SAS-COV-2 产生特殊的作用引起高凝状态。其可能是由于 SAS-COV-2 通过其特殊的致病作用，通过细胞因子、趋化因子和细胞活化的释放促进强烈的炎症反应。通过炎症，补体激活和凝血之间的相互作用，以及长期卧床等因
8、素所致，产生高凝状态。此外，内皮细胞具有可能受 SAS-COV2 影响的ACE2 受体。因此，血管可能会失去完整性，从而导致血小板聚集和血栓形成。SAS-CoV-2 感染激活炎症机制，可能产生血栓前环境，并增加局部微血栓栓塞和所有类型的支架血栓形成的风险。支架内血栓形成也可能与斑块破坏相关的较大血栓负荷和特定机制的结果。关于静8821医学理论与实践2023年第36卷第8期Vol.36，No.8，Apr2023J Med Theor Prac脉血栓栓塞的研究，COVID-19 患者静脉血栓栓塞的危险因素包括年龄较大、肥胖、吸烟或合并症。此外，缺氧、脓毒症、先兆子痫和产后感染也是 COVID-19
9、 患者静脉血栓栓塞的常见危险因素。换言之，所有导致血液浓缩、血流变缓和黏度增加的病因都可导致静脉血栓栓塞。由于静脉血栓栓塞的风险似乎随着 COVID-19 的严重程度而增加，因此许多被诊断患有静脉血栓栓塞的患者将有或面临多器官衰竭的风险，胃肠外的抗凝治疗是并发血栓栓塞患者的首选治疗方法。2 3肾脏损伤急性肾损伤被认为是 COVID-19重症和危重患者中常见的表现之一。它也可能作为COVID-19 的并发症发生。急性肾损伤患者实验室指标主要以肌酐及血尿素氮升高，主要是感染、休克和缺氧共同作用于机体引起6。在一项研究中，35%的 COVID-19 幸存者在 6个月时出现肾功能不全，13%在最初患病
10、期间肾功能正常后出现新发肾功能不全7。COVID-19 通过直接感染或全身影响引起肾损伤，包括宿主免疫清除和免疫耐受障碍、内皮介导的血管炎、血栓形成、葡萄糖和脂质代谢紊乱以及缺氧8。在直接感染的机制中，SAS-CoV-2 通过 S1 亚基与 ACE2 结合，从而直接对内在肾细胞造成损害。在免疫学水平中，肾间质的炎症浸润由浆细胞和淋巴细胞组成，除此之外还存在一些嗜酸性粒细胞9。活化的淋巴细胞迁移到肾组织中破坏受感染的肾细胞并释放炎症细胞因子，从而导致局部炎症和组织损伤，影响肾功能，并可能诱发急性肾功能衰竭10。由此可知，在感染患者入院治疗后，保护肾脏功能至关重要，需时刻关注化学指标，进行相应治疗
11、手段，为降低危重病人死亡提供有效措施。2 4神经系统自疫情暴发以来，COVID-19 患者中已报告了神经系统并发症。其报告的最早症状之一是嗅觉丧失。另外，脑病、卒中、周围神经系统疾病等也常有发生。累及神经系统的机制为 SAS-CoV-2 通过血液进入中枢神经系统，从而引起内皮细胞感染。此外，该病毒可以通过逆行神经元途径进入周围神经系统11。对人类 ACE2 转基因小鼠的体内研究表明，SAS-CoV-2 可以感染神经元并以ACE2 依赖性方式导致神经元死亡。SAS-CoV-2可感染并直接引起内皮细胞损伤，增加 BBB 通透性，引起水肿形成。同时，周细胞作为大脑神经血管单位的重要组成成分，ACE2
12、 受体在此细胞中被发现，而不在神经元中，被认为是 SAS-CoV-2 的感染点12。COVID-19 对周围神经系统的影响可能取决于病毒载量的感染程度和引起神经系统并发症的病例的严重程度，以及病毒对神经组织的影响或缺氧并发症和导致神经缺血的血栓栓塞效应。最近，有专家认为，SAS-CoV-2 可能通过内吞作用内化到神经末梢，逆行运输，并广泛传播到其他脑区13。病毒进入脑循环后，S 蛋白与毛细血管内皮 ACE2 受体相互作用。之后，病毒从毛细血管内皮中萌芽，并在大脑和脑干的多个区域广泛传播。另外，细胞因子风暴也可导致神经系统表现。3COVID-19 常见合并症危重型 COVID-19 患者大多既往
13、患有冠心病、脑卒中、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病和恶性肿瘤等慢性基础疾病，且老年人占据多数，此类患者与普通型患者相比，病死率明显增高，且预后较差。因此，有必要高度重视 COVID-19 患者的合并症及其相应的潜在机制。3 1糖尿病COVID-19 和 2 型糖尿病(T2DM)两种全球大流行疾病之间的碰撞给医护工作者及研究人员带来了严峻的形势，即 T2DM 已经是 COVID-19的第二大常见合并症14，严重的 COVID-19 与糖尿病之间存在联系。糖尿病患者因代谢障碍导致机体炎性损伤、免疫失调，从而增加了感染 COVID-19 的风险。来自小鼠模型的研究中表明，与正常小鼠相比，糖尿病小鼠的炎症单
14、核细胞、巨噬细胞以及 CD4T 细胞数量减少，Cc12 和 Cxc110 表达量降低15。考虑到SAS-CoV-2 利用 ACE2 结合并获得进入感染细胞并降低 ACE2 的表达，肾素血管紧张素的过度活化也可能导致 COVID-19 和糖尿病患者的不良风险增加。在人单核细胞中，葡萄糖水平升高直接增加 SAS-CoV-2 复制，糖酵解通过产生线粒体活性氧和激活缺氧诱导因子 1 来维持 SAS-CoV-2 复制16。由此得出，血糖升高可能会出现病毒复制增殖现象。因此，使用肾素血管紧张素抑制剂可能对 COVID-19 合并 T2DM 患者具有积极的效果。32心血管疾病在新冠患者的死亡病例中，患有心血
15、管疾病的 COVID-19 患者有大部分占比。心脏功能可能是影响 COVID-19 病程发展及预后的重要原因之一。合并心脏疾病的患者，SAS-CoV-2 使患者肺部受损引起机体供氧减少，病毒攻击人体又导致机体作出相应反应，从而进一步增加耗氧量，导致患者临床结局不良，增加住院时间。COVID-19 感染患者中，心血管急危重症患者需收入院治疗，并依据相关指南建议采取优化药物治疗，以便缓解患者病情，提高患者生活质量，减少死亡率17。在治疗过程中，不仅要进行抗病毒治疗，原发病的临床症状更应该重点关注，合理使用辅酶 Q 等药物保护心肌、对于心力衰竭重症患者应尽早对症下药，必要时行 ECMO。3 3高血压
16、目前，已明确高血压是 COVID-19 患者最常见的心血管合并症，此类患者的死亡风险明显高于血压正常的患者18。在感染期间，ACE2 受体介导病毒进入肺部，高血压比其他临床疾病更具破坏性。然而，Evgeniya 等认为，单独的高血压并没有增加 COVID-19 的死亡率或接受治疗的患者住院的风险19。高血压与 COVID-19 之间的关系可能涉及常见的炎症途径。事实上，大量研究表明高血压与免疫激活和氧化应激相关，包括 NADPH 氧化酶活性增加、活性氧(OS)的产生、细胞迁移和对内皮表面的黏附20。此外，COVID-19 患者在得知感染时，可能会出现焦虑等应激状态，从而引起儿茶酚胺9821J Med Theor PracVol.36，No.8，Apr20232023年第36卷第8期医学理论与实践水平增加，导致患者血压升高。因此，对于既往有高血压的 COVID-19 患者应密切监测并保持血压的稳定，降低死亡风险。3 4恶性肿瘤癌症患者是一个高度脆弱的群体，他们往往会长期住院，从而增加了接触 COVID-19的风险。此外，由于癌症本身及化疗、放疗等因素，他们的免疫系统减弱，更容易受到感染。