1、 98 Univ.Chem.2023,38(2),98104 收稿：2022-04-08；录用：2022-04-19；网络发表：2022-05-10*通讯作者，Email: 基金资助：哈尔滨工业大学(深圳)2019年教育教学研究课题(HITSZIP19007)；哈尔滨工业大学教学发展基金项目(XYSZ2019040)；哈尔滨工业大学(深圳)2021年度创新创业教育课程项目(INRP1023)知识介绍 doi:10.3866/PKU.DXHX202204018 性格迥异的有机氧化剂环状过氧化物性格迥异的有机氧化剂环状过氧化物 史雷*，杨惜晖 哈尔滨工业大学(深圳)理学院，广东 深圳 518055
2、 摘要：摘要：环状过氧化物是一类环内含有过氧键结构单元的有机过氧化物。时至今日，性质独特、结构多样的环状过氧化物已经在许多领域发挥着不可替代的作用。本文以环状过氧化物在医疗健康、化学发光、有机合成领域的应用为例，介绍其物理性质、化学性质以及反应机制，以期让读者对于这类有机过氧化物有更多的认知和理解。关键词：关键词：环状过氧化物；青蒿素；化学发光；有机合成 中图分类号：中图分类号：G64；O6 Cyclic Peroxide:A Class of Organic Oxidants with Different Properties Lei Shi*,Xihui Yang School of Sc
3、ience,Harbin Institute of Technology,Shenzhen,Shenzhen 518055,Guangdong Province,China.Abstract:Cyclic peroxide represents a class of organic peroxides with peroxy bonds in their ring structures.To date,cyclic peroxides with unique properties and diverse structures have played irreplaceable roles in
4、 many fields.Taking the application of cyclic peroxides in the fields of medical health,chemiluminescence,and chemical synthesis as examples,this essay presents an introduction of the physical and chemical properties and reaction mechanism of cyclic peroxides,with the aim of facilitating an understa
5、nding of this class of organic peroxides in readers.Key Words:Cyclic peroxide;Artemisinin;Chemiluminescence;Organic synthesis 1 序言序言 地球，浩瀚宇宙中无数天体中的一颗行星，在太阳系中安静地见证时间的流逝。在地球漫长的演化过程中，从真核生物的出现到高等生物的繁衍和进化，氧化反应的重要性不言而喻。氧气大自然支配氧化反应最常利用的氧化剂，以单线态或三线态的形式在酶的催化作用下将有机物氧化分解并释放能量，维持有机生命体的代谢及高效运转，这种过程也被称为“有氧呼吸”。在感叹
6、高等生命体无比精妙的循环体系之余，为了加深对这颗46亿岁星球进化过程及生存法则的了解，有机化学工作者从模拟自然界精妙可控的氧化策略出发，在大自然的引导下追求和探索高选择性、高效的氧化反应。过氧化氢(H2O2，俗称双氧水)被认为是最耳熟能详的无机过氧化物，为保证运输及使用的安全性，主要以30%或更低浓度的水溶液形式存在。然而，一方面，低浓度水溶液的储存形式极大程度降低了过氧化氢的氧化能力及反应活性；另一方面，许多高活性有机化合物(如有机金属试剂、草酰氯、重氮化合物等)对水较为敏感，容易与溶剂中的水发生反应(导致化合物水解、引发火灾和爆炸等灾难性后果)，大大限制了双氧水的使用范围。因此，探索和开发
7、更稳定、更安全、反应No.2 doi:10.3866/PKU.DXHX202204018 99活性更高、底物适用范围更广的氧化剂成为有机化学工作者一直以来追求的目标和研究的动力。2 有机过氧化物简介有机过氧化物简介 有机过氧化物，通常指过氧化氢中的一个或两个氢原子被有机基团取代的有机化合物，主要分为链状过氧化物(Acyclic peroxide)、氢过氧化物(Hydroperoxide)和环状过氧化物(Cyclic peroxide)。一方面，取代基的改变可以定向调控有机过氧化物的反应活性和稳定性；另一方面，有机过氧化物的过氧键平均键能约为142 kJmol1，是已知键能最低的共价键之一，其化
8、学性质和其他有机化合物有很大的差别1。因此，有机过氧化物在药物化学、生物化学、食品化学、高分子材料以及化工生产等领域都具有较为广泛的应用2。自1858年Brodie首次用苯甲酰氯和过氧化钡制备过氧化苯甲酰以来3，有机过氧化物的热稳定性及其引起的热安全性问题一直受到人们的关注。针对这一系列问题，有机化学工作者对多种已知有机过氧化物的物理和化学性质进行深入探索及严格评估，目前国内外生产企业已经利用日渐成熟的大规模生产技术实现了多达70余种有机过氧化物的工业化安全生产(图1上)。以应用于发泡聚苯乙烯引发、电线电缆交联、制鞋三大领域的过氧化二异丙苯(Dicumyl peroxide，DCP，俗称工业味
9、精)为例，国内多家知名化学品生产企业已经可以实现高质量、高技术水平、大规模(年产能24吨)生产。值得一提的是，2020年以来新冠肺炎疫情在世界各地肆虐，全球各国对医用口罩需求量呈爆发式增长，而医用口罩生产必需材料之一的熔喷布则是以过氧化二异丙苯为主要原料合成的。在新冠肺炎疫情的严峻形势下，我国作为全球最大的医用口罩生产国和需求国，国内的过氧化二异丙苯产能将持续增长。随着有机化学工作者能够安全、高效、规模化地获取各类型的有机过氧化物，其作为氧化试剂和自由基引发剂在有机反应研究中得到广泛应用，仅在氧化反应研究方面就发展了若干人名反应(Baeyer-Villiger氧化、Kharasch-Sosno
10、vsky氧化、Prilezhaev环氧化、Sharpless-Katsuki不对称环氧化、图图1 已成功合成的有机过氧化物示例已成功合成的有机过氧化物示例 100 大 学 化 学 Vol.38史一安不对称环氧化等)4。值得注意的是，用以完成这些具有标志性成果的氧化剂大多是链状过氧化物和氢过氧化物。相较之下，环状过氧化物在近些年才被慢慢关注，其独特的性质也在研究人员不断深入的探索中被发现。3 环状过氧化物，是魔鬼也是天使环状过氧化物，是魔鬼也是天使 环状过氧化物通常指环内含有过氧键结构单元的一类有机过氧化物1。值得注意的是，当结构中存在易于离去的小分子(如氧气、二氧化碳)结构片段时，环状过氧化物
11、极易分解并迅速释放出气体和能量，容易造成瞬时的剧烈爆炸，其中“撒旦之母”三过氧化三丙酮(Triacetone triperoxide，TATP)就是典型的例证(图1下)。德国无机化学家Richard Wolffenstein于1895年完成TATP的首次合成，他也成为第一个因使用过氧化氢合成炸药而获得专利的研究者5。TATP化学性质极为敏感，稍高的温度或轻微的摩擦都会使其分解为丙酮、氧气和臭氧，并极大概率引发另一分子TATP的分解，在短时间内可释放大量气体从而形成威力巨大的无火焰爆炸(爆速5300 ms1，约1.83当量2,4,6-三硝基甲苯)5。不同于含氮爆炸物(环三亚甲基三硝胺、2,4,6
12、-三硝基甲苯、季戊四醇四硝酸酯等)，TATP中不含硝基基团和发色团，因此可以轻松避过多种爆炸物安检仪器的检测。同时，由于制备原料易得、制备方法简单，TATP成为近年来恐怖分子实施恐怖袭击的首选爆炸物，在法国巴黎、英国伦敦等多地发生的恐怖爆炸袭击事件严重影响了人民的生命财产安全以及各国的社会稳定6。因此，在较长一段时间内，“不稳定”“易爆炸”“物理和化学性质敏感”等消极词汇成为了环状过氧化物的标签，这类有机过氧化物的发展也遭遇了空前的阻碍。不同于人工合成的环状过氧化物“撒旦之母”TATP，自然界创造的环状过氧化物不仅结构稳定，并且呈现出多种生物活性，其中最著名的分子当属从黄花蒿(Artemisi
13、a annua L.)中冷萃提取出的萜类化合物青蒿素(Artemisinin，ART)7，青蒿素及其衍生物可以高效地治疗疟疾等疾病且治愈率极高。发现青蒿素的中国科学家屠呦呦先生于2015年10月5日荣获诺贝尔生理学或医学奖。疟疾自古以来就是一种具有全球影响力的衰弱性疾病，长期在亚洲南部、非洲和南美洲等热带国家肆虐，可引起发热、贫血、脾肿大及肾脏损害等症状，每年死于疟疾的人数超过200万，至今疟疾仍是最广泛和最具破坏性的传染病之一。在青蒿素被发现以前，氯喹是有效的抗疟药物，然而氯喹长期、大量的使用导致部分疟原虫对其产生了耐药性，氯喹的疟疾疗效也随之急剧下降，因此一种更有效的抗疟药物亟待发掘。20
14、世纪60年代末中国政府组织了一项旨在寻找抗疟药物的研究，最终在1972年首次从菊花科植物黄花蒿中提取出具有过氧桥键的倍半萜内酯化合物青蒿素(图2)。自发现以来，青蒿素被证实对各型红细胞内的疟原虫均有强效快速的杀灭作用，并且在被发现40多年后，它仍然是抵御疟疾的堡垒，是所有主要抗疟疗法的基础。不仅如此，在随后的临床研究中发现，青蒿素在抗肿瘤、抗糖尿病、抗真菌、免疫调节等方面也具有较好的治疗效果8。在对青蒿素抗疟机制进行深入研究的过程中发现，如果对过氧桥键结构进行改变，其抗疟作用几乎完全消失，这说明过氧桥键结构单元的存在对于该化合物抗疟作用的发挥至关重要8。青蒿素以及衍生物的体内抗疟途径并不单一，
15、其中一种途径属于氧化性机制，主要可以分为两个步骤9。首先，青蒿素中的过氧基团经亚铁血红素或游离的亚铁离子(Fe2+)催化活化后还原分解，过氧桥键断裂产生氧自由基。随后，氧自由基经过分子内重排转化为碳原子中心自由基，发生烷基化作用与疟蛋白结合并使疟蛋白功能丧失，从而导致疟原虫的死亡。近年来，研究工作者从山道年蒿10、凹顶藻11、鹰爪根12、白牛槭13等多种天然植物中也成功提取出结构稳定且具有生理活性的环状过氧化物，在抗癌、抗病毒等领域取得突出成果(图2)，环状过氧化物也因此逐渐得到了科研领域和医药行业的关注。No.2 doi:10.3866/PKU.DXHX202204018 101 图图2 具
16、有生理活性的环状过氧化物具有生理活性的环状过氧化物 4 环状过氧化物在化学发光领域的应用环状过氧化物在化学发光领域的应用 化学发光反应是利用热化学反应生成的电子激发态产物释放出光子的反应14。环状过氧化物结构中的过氧键较弱，过氧键的断裂及随后的化学键重组可以为化学发光过程提供必要的能量，从而实现可见光便捷、安全、高效的产生。因此，化学发光过程常涉及到氧化反应的发生。鲁米诺反应是化学发光的经典示例之一(图3a)15。碱性条件下，鲁米诺分子中的活泼氢被夺走并生成双阴离子，随后经负电荷迁移形成更为稳定的类烯醇结构。H2O2分解出的O2通过环加成与类烯醇结构分子发生反应并生成环状过氧化物活性中间体。该活性中间体不稳定，在释放氮气的同时生成三重激发态3-氨基邻苯二甲酸(T1)，双羧基阴离子经系间窜越由三重激发态T1转变为单重态激发态分子S1。最终，单重激发态分子S1转变为基态分子S0，能量以光子的形式释放并在425 nm的波长区域发出蓝色可见光。1936年K.Glue等人发现，将鲁米诺试剂和H2O2或Na2O2在碱性溶液中混合后，遇到血液中的血红素(Heme)会产生较强的发光现象16，可以做到在