1、综述炎症反应在围术期神经认知障碍中的作用研究进展王志刚陈永学尹春平王秋筠DOI:1012089/jca202302016基金项目:国家自然科学基金(81771134)作者单位:056008河北省邯郸市中心医院麻醉科(王志刚、陈永学);河北医科大学附属第三医院日间手术部(尹春平、王秋筠)通信作者:王秋筠，Email:13933178001 163com【摘要】围术期神经认知障碍(PND)患者有发生严重并发症的风险，可能出现痴呆甚至死亡。目前，关于发生 PND 的具体机制尚不明确。越来越多的研究表明，PND 患者和动物模型中出现促炎信号分子。外周炎性因子的释放、血脑屏障的破坏、中枢神经炎症反应的发
2、生、神经元的凋亡和突触的丧失，提示炎症机制可能在 PND 的发生中起关键作用。本文对神经炎症反应在 PND 中的作用以及干预措施的研究进展作一综述，以期为基础研究及临床实践提供新的思路。【关键词】神经炎症反应;围术期神经认知障碍;小胶质细胞esearch progress on the effect of inflammation on perioperative neurocognitive disordersWANGZhigang，CHEN Yongxue，YIN Chunping，WANG Qiujun Department of Anesthesiology，HandanCentral
3、 Hospital，Handan 056008，ChinaCorresponding author:WANG Qiujun，Email:13933178001 163com【Abstract】Patients with perioperative neurocognitive disorders(PND)are at risk for serious com-plications that can lead to dementia and even death At present，the specific mechanism of PND is not clearMore and more
4、studies suggest that pro-inflammatory signaling molecules have been found both in patientswith perioperative neurocognitive impairment and in animal models The peripheral inflammatory，the de-struction of blood-brain barrier，the occurrence of central nervous inflammation，neuronal apoptosis and syn-ap
5、tic loss suggest that inflammatory mechanisms may play a key role in the pathogenesis of PND This reviewbriefly describes the research progress of neuroinflammation and perioperative neurocognitive disorders，andprovides new ideas for basic research and clinical practice【Key words】Neuroinflammation r
6、esponse;Perioperative neurocognitive disorders;Microglia围 术 期 神 经 认 知 障 碍(perioperative neu-rocognitive disorders，PND)，包括短暂急性发作的术后谵妄(postoperative delirium，POD)和长期的术后认知功能障碍(postoperative cognitive dysfunction，POCD)，指围术期学习和记忆能力下降、无法集中注意力等认知功能的改变，常发生于老年患者1。随着社会老龄化进展，越来越多的老年患者接受外科手术治疗，术后可能并发谵妄和长期认知能力下降
7、，延长住院时间，增加医疗费用。目前，PND 的潜在发病机制尚未明确。通过腹腔注射脂多糖(li-popolysaccharide，LPS)诱导建立 POCD 模型发现，LPS 诱导的外周炎症反应引起了中枢神经系统(central nervous system，CNS)的炎症反应，并激活CNS 固有免疫2。作为 CNS 固有免疫反应的主要介质，小胶质细胞在中枢炎症反应刺激后高度活化并释放高水平的促炎因子及细胞毒性物质，促进神经炎症反应的发生，从而造成神经元失能及细胞死亡3。神经炎症反应可能对围术期神经退行性疾病的发展起着重要作用，抑制围术期外周和中枢炎症反应可能对改善患者 PND 有积极的作用。P
8、ND 与外周炎症反应炎性因子无菌手术创伤可激活固有免疫系统，引起全身无菌性炎症反应4。创伤受损的细胞释放损伤相关分子模式(danger associated molecularpatterns，DAMPs)，如 高 迁 移 率 组 蛋 白 1(highmobility group protein 1，HMGB1)能激活与其他应激源(如 LPS)相似的先天免疫途径。DAMPs 可通过激活模式识别受体，如 Toll 样受体(Toll-like re-ceptors，TL)、细 胞 因 子，如 白 细 胞 介 素-1(interleukin-1，IL-1)、白细胞介素-6(interleukin-6
9、，IL-6)和肿瘤坏死因子-(tumor necrosis factor-，TNF-)以及 S100 钙结合蛋白和氧化应激途径，触发全身炎症反应5。在啮齿类动物模型中发现，血981临床麻醉学杂志 2023 年 2 月第 39 卷第 2 期J Clin Anesthesiol，February 2023，Vol39，No2液中的 DAMPs 和细胞因子如 IL-1、IL-6、TNF-和HMGB1 在术后的释放增多，直接促进外周炎症介质的释放，并破坏血脑屏障，最终触发神经炎症反应6。激活的小胶质细胞是神经炎性因子的主要来源，外周创伤产生的细胞因子可以通过激活小胶质细胞触发神经炎症反应，导致术后神经
10、毒性和认知功能下降。全身麻醉下脾切除术可引起大鼠认知功能下降，其机制可能与海马中促炎细胞因子依赖的小胶质细胞激活有关7。在临床研究中，外周炎症反应水平也与 POD 及认知功能减退的发生相关。Plaschke 等8 对心脏手术患者的研究表明，POD 患者术后外周血 IL-6 水平明显升高。Liu 等9 对非心脏手术患者的研究也发现类似结果。炎性细胞Villeda 等10 动物研究表明，外周炎性细胞增多可使老年小鼠的认知功能下降。外周炎性细胞容易在人体获得并能有效反映中枢神经系统的继发性改变，已成为临床对 PND 研究的有吸引力的靶点11。手术创伤激活单核巨噬细胞，单核巨噬细胞是固有免疫反应的主要
11、细胞12，可作为高危患者认知功能改变的预测因子。大脑单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemotactic protein-1，MCP-1)升高使外周单核细胞迁移到中枢神经系统并加重随后的神经炎症反应13。因此，降低外周单核细胞和减少大脑 MCP-1 可能对减轻神经炎症反应有益。循环中的单核细胞、中性粒细胞和其他周围炎性因子可导致神经元功能、突触可塑性和神经胶质细胞环境稳态的改变，但同时也参与神经保护因子的释放。PND 与中枢炎症反应小胶质细胞小胶质细胞作为中枢神经系统先天性免疫效应细胞，具有多突触和可塑性的特点，在中枢神经系统的生理过程中发挥着极其重要的作用14。正常情况下，大脑中的
12、趋化因子 C-X3-C-基元受体 1(recombinant chemokine C-X3-C-motifreceptor 1，CX3C1)蛋白与小胶质细胞 CX3C1 受体结合后小胶质细胞失活，形态表现为核小、分支细长15。当大脑发生炎症反应、感染、创伤或其他神经系统疾病时，小胶质细胞迅速被激活，形态转变为“反应性”表型，表现为胞体增大和矮胖，激活的小胶质细胞可影响神经元之间的突触连接，促进神经炎症反应发生16。动物模型中，活化的小胶质细胞可以释放 HMGB1、TNF-和 IL-1 等促炎因子，加速神经炎症反应的发展17。小胶质细胞激活也可使阿尔茨海默病大脑 蛋白过度磷酸化和炎性因子释放导致
13、神经元丢失18。尽管这些炎性因子可能导致大脑病理改变，但小胶质细胞的激活也启动修复过程和释放神经保护因子。例如，在大鼠阿尔茨海默病模型中，小胶质细胞有助于淀粉样蛋白沉积的清除，并通过释放生长因子支持突触重塑19。因此，小胶质细胞既具有防御功能又具有保护功能。Feng 等20 研究表明，清除大鼠中枢神经的小胶质细胞减轻术后海马炎症反应并改善术后认知功能，进一步证实小胶质细胞在 PND 发病机制中的重要作用。老年大鼠大脑的小胶质细胞表现为营养不良形态，海马组织炎症标志物表达升高，神经保护因子表达减少21，因此，老年患者易发生PND 可能与退化的小胶质细胞有关。小胶质细胞的激活可能在 PND 的发病
14、机制中起到关键作用，但小胶质细胞激活产生神经炎症反应导致认知功能下降的机制尚不清楚。神经元与突触损伤术后的神经炎症反应过程涉及多个促凋亡通路。TNF-受体 1 通路的激活促进神经元的凋亡，而 TNF-水平增高与海马神经元凋亡的增加相关22。此外，除炎性因子外，被激活的小胶质细胞和星形胶质细胞释放 NO 进一步促进炎症反应，从而导致神经元凋亡。Zhang 等23 研究表明，术后激活的肥大细胞可通过 MAPK 信号通路诱导小胶质细胞激活，导致神经元凋亡;术后促凋亡因子 Bax/Bcl-2 和 caspase-3 水平升高，表明活化的肥大细胞也直接参与神经元凋亡。突触损伤一直被认为是晚期神经退行性变
15、的典型特征，但进来被认为是痴呆进展的早期指标24。突触是由突触前膜、突触间隙和突触后膜组成的跨细胞单元，这种特殊组合可以有效地在神经元之间传递信息。新形成的突触不是静态的，而是在不断变化的环境中形成满足行为需要的突触，这种变化源于突触的可塑性。可塑性是学习和记忆的重要神经化学基础之一，在病理条件下中枢炎症反应能调节脑内突触的可塑性，继而影响认知功能14。手术创伤病理激活星形胶质细胞，从而导致促炎细胞因子的释放和突触功能障碍，使突触可塑性下降。手术产生的炎性因子进入中枢神经系统，激活中枢炎症细胞。这些炎症细胞产生一系列病理蛋白与神经元、突触相互作用，使神经元死亡、突触丢失和细胞信号传导障碍，最终
16、导致 PND 的发生25。如何进行干预以减少神经元和突触功能的丧失将是未来研究的重点。091临床麻醉学杂志 2023 年 2 月第 39 卷第 2 期J Clin Anesthesiol，February 2023，Vol39，No2PND 炎症反应相关治疗环氧化酶-2 抑制药非甾体类抗炎药(nonste-roidal antiinflammatory drugs，NSAIDs)尤其是环氧化酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)抑制药，被证明具有减轻神经炎症反应、改善认知功能的作用。帕瑞昔布的神经保护作用通过下调脑内 IL-1 和 TNF-的表达水平来介导26。美洛昔康通过 COX2-PGE2-EPs-cAMP/pPKA 通路降低脑内 TNF-、IL-6、C 反应蛋白(C-reactive protein，CP)改善糖尿病大鼠的认知功能27。布洛芬通过抑制 COX-2 产生镇痛、解热和抗炎作用，也可抑制阿尔兹海默病大鼠大脑炎症反应，降低 淀粉样蛋白沉积和 蛋白过度磷酸化，改善大鼠记忆功能28。Garrone 等29 研究表明，对乙酰氨基酚明显下调大鼠术后海马的 IL-1