1、18国际消化病杂志 2023 年 2 月第 43 卷第 1 期 Int J Dig Dis，February 25，2023，Vol.43，No.1 综述 作者单位：030001 山西太原，山西医科大学第一临床医学院（段萌、王娜）；030001 山西太原，山西医科大学第一医院消化内科（霍丽娟）通信作者：霍丽娟，Email:新型抑酸药物伏诺拉生临床应用的研究进展段 萌 王 娜 霍丽娟【摘要】PPI 是治疗酸相关性疾病（ARD）的一线药物，但存在起效慢、酸抑制不充分、不良反应较多等局限性。近年来，新型抑酸药物伏诺拉生因具有良好的抑酸效果引起广泛关注，其应用于治疗胃食管反流病、嗜酸性粒细胞性食管炎、
2、消化性溃疡、幽门螺杆菌（Hp）感染相关性 ARD、非甾体类抗炎药（NSAID）相关胃和十二指肠黏膜损伤、内镜黏膜下剥离术（ESD）术后溃疡及出血等 ARD 的效果不亚于 PPI，且安全性较好。该文综述了伏诺拉生的药物特点、疗效及安全性的研究进展，旨在为 ARD 治疗提供新的选择。【关键词】新型抑酸药物；伏诺拉生；PPI；钾离子竞争性酸阻滞剂DOI:10.3969/j.issn.1673-534X.2023.01.005酸 相 关 性 疾 病（ARD）包 括 胃 食 管 反 流 病（GERD）、嗜酸性粒细胞性食管炎（EoE）、消化性溃疡（PU）、幽门螺杆菌（Hp）感染相关性 ARD、非甾体类抗炎
3、药（NSAID）相关胃和十二指肠黏膜损伤、内镜黏膜下剥离术（ESD）术后溃疡和出血等，是全球范围内的一个主要的公共卫生问题。抑酸治疗是 ARD 的主要治疗手段。研究表明，应用 PPI 治疗 ARD 的效果较好，但存在起效慢、在酸性条件下不稳定、夜间抑酸不足、药代动力学存在个体差异等局限性1。此外，PPI 可能会引起骨质疏松2、低镁血症3、维生素 B12 缺乏4、肠道感染5、息肉6等不良反应。钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB）是一种新型抑酸药物，包括伏诺拉生等，其作为治疗药物在关于 ARD 的临床研究中显示出良好的效果和安全性。本文就伏诺拉生的药物特点、治疗 ARD 的效果及安全性的研究进展作一
4、综述，旨在为 ARD 的临床治疗提供新的选择。1 伏诺拉生概述伏诺拉生自 2015 年上市以来，因其良好的抑酸效果和机体耐受性引起了广泛关注。伏诺拉生能够被机体迅速吸收，口服后 1.52.0 h 可达到最高血浆浓度，且其吸收受进食的影响较小7。该药物主要通过细胞色素 P450（CYP）3A4 酶代谢为无活性产物，故其抑酸效果受 CYP2C19 基因的影响较小8。伏诺拉生可迅速进入机体胃壁细胞酸性分泌小管并高浓度聚集，比 PPI 起效更快7。此外，伏诺拉生可同时抑制静息和活化状态的质子泵，结合亲和力较高而解离速度缓慢7，且其半衰期可长达 9 h9，从而达到更持久的抑酸效果。一项评估伏诺拉生抑酸效
5、果的研究显示，与 PPI 相比，伏诺拉生可以更迅速、有效和持久地抑制健康受试者的胃酸分泌10。2 伏诺拉生在 ARD 中的临床应用2.1 GERD全球范围内，GERD 总体患病率约为 14%11。目前 PPI 是 GERD 治疗的一线药物，然而经其治疗后，20%40%的 GERD 患者的胃食管黏膜并未愈合或症状未得到改善12。伏诺拉生已被证实在反流性食管炎、非糜烂性反流病及对 PPI 耐药的难治性 GERD 的初始和维持治疗中均有效13，并且能够显著改善胃灼热症状14。一项多中心研究分别使用伏诺拉生（20 mg/d）和兰索拉唑（30 mg/d）治疗糜烂性食管炎，结果显示 2 组的 8 周治愈率
6、相近（92.4%比 91.3%），且安全性相似15。Cheng 等16 的荟萃研究显示，应用伏诺拉生治疗严重糜烂性食管炎的疗效优于兰索拉唑。此外，Habu17发现伏诺拉生治疗反流性食管炎在成本-效益和所需用药天数方面均优于 PPI。Shinozaki 等18评估了伏诺拉生治疗 GERD 的长期效果，结果显示应用伏19国际消化病杂志 2023 年 2 月第 43 卷第 1 期 Int J Dig Dis，February 25，2023，Vol.43，No.1诺拉生治疗 1 年后能够显著改善 GERD 症状，且糜烂性食管炎患者的内镜愈合率达 95%。针对伏诺拉生治疗非糜烂性反流病的研究较少。Ho
7、shikawa 等19评估了为期 8 周的按需服用伏诺拉生（20 mg/片）治疗非糜烂性反流病的效果，结果显示伏诺拉生与PPI的疗效相当。Kinoshita等20 的研究显示，伏诺拉生显著提高了烧心症状的累积改善率。有研究报道，对 PPI 耐药的难治性 GERD 患者应用伏诺拉生（20 mg/d）治疗 8 周后，其中位酸暴露时间显著缩短，且反流性食管炎和糜烂性食管炎症状也得到改善，表明伏诺拉生可以更有效地抑制胃酸21。Mizuno 等22应用伏诺拉生（10 mg/d）对 PPI 耐药的难治性糜烂性食管炎患者维持治疗48 周，结果显示 86%患者没有复发食管黏膜破裂。因此，伏诺拉生可能可以成为对
8、 PPI 耐药的难治性GERD 的治疗药物。2.2 EoEEoE 是一种免疫介导的慢性疾病，其特征是食管功能障碍和嗜酸性粒细胞浸润。应用 PPI 治疗可以使部分 EoE 患者实现临床缓解23。有研究将EoE 患者按照不同治疗方案分为雷贝拉唑 10 mg/d或 20 mg/d、埃索美拉唑 20 mg/d、伏诺拉生 20 mg/d 共 4 组，治疗 8 周后，结果显示在症状缓解、内镜和组织学检查结果方面这 4 组无统计学差异，这提示伏诺拉生可能可以作为 EoE 治疗的候选药物24。2.3 PUPU 的发病是由于胃肠道黏膜被胃酸或胃蛋白酶自身消化所致，其患病率在亚洲人群中比在西方人群中更高25。Mi
9、wa 等26评估了伏诺拉生（20 mg/d）或兰索拉唑（30 mg/d）治疗 PU（胃溃疡者治疗 8 周，十二指肠溃疡者治疗 6 周）的效果，结果显示 2 种药物治疗胃溃疡与十二指肠溃疡患者的治愈率相近。Hou 等27针对 533 例十二指肠溃疡患者的研究也得出了相似的结果（伏诺拉生组的治愈率为 96.9%，兰索拉唑组的治愈率为96.5%）。以上研究表明伏诺拉生可能可以成为治疗 PU 的另一种选择。2.4 Hp 感染相关性 ARDHp 是慢性胃炎、PU、胃癌等疾病的主要致病因素。Hp 通过产生大量尿素酶分解尿素而产生氮，中和机体胃内的酸性环境，从而生长、繁殖。因此，控制胃内的 pH 值是 Hp
10、 根除治疗的关键。目前国内外共识推荐含铋四联疗法（PPI+2 种抗生素+铋剂）作为 Hp 感染主要的经验性治疗方案28-29。但由于机体对抗生素的耐药性增高和 PPI 酸抑制不足，Hp 根除率有所下降。研究表明，以伏诺拉生为基础的方案根除 Hp 效果可能优于传统疗法，并且 日本幽门螺杆菌感染管理指南（2016修订版）已推荐其作为标准 Hp 根除治疗的一部分30。较多研究显示，以伏诺拉生为基础的 Hp 根除方案在一线治疗中的根除率优于传统疗法。一项研究显示，给予伏诺拉生（20 mg/次，2 次/d）联合阿莫西林（1 000 mg/次，2 次/d）和克拉霉素（500 mg/次，2 次/d）治疗 7
11、 d 后，Hp 根除率可达96.7%，高于以奥美拉唑为基础的三联疗法（88.5%），且疗程更短31。Suzuki 等32的研究比较了以伏诺拉生为基础的二联疗法 伏诺拉生（20 mg/次，2 次/d）和阿莫西林（750 mg/次，2 次/d）与三联疗法 伏诺拉生（20 mg/次，2 次/d）联合阿莫西林（750 mg/次，2 次/d）和克拉霉素（200 mg/次，2 次/d）治疗 7 d 后的 Hp 根除率，结果表明 2 种疗法的根除率相近，但二联疗法减少了抗菌药物的使用。Rokkas 等33的荟萃研究评估了目前所有一线治疗中二联、三联、四联Hp 根除方案的有效性，结果显示伏诺拉生联合克拉霉素和
12、阿莫西林的三联疗法效果最好，Hp 根除率可达 90%。伏诺拉生在二线、三线及抢救治疗中也显示出较好的 Hp 根除效果。Hojo 等34分析了以伏诺拉生或雷贝拉唑分别联合阿莫西林和甲硝唑作为二线 Hp 根除治疗方案的数据，结果表明 2 种方案持续治疗 7 d 后的 Hp 根除率相近。Shinozaki 等35 的荟萃分析发现，伏诺拉生三联疗法的 Hp 根除率显著高于 PPI 标准三联疗法（91%比 88%），或可作为二线 Hp 根除治疗的首选。Gunaratne 等36的研究报道了含伏诺拉生的 11 种不同抗生素方案在二线 Hp 根除治疗中根除率达 91%，且高剂量的伏诺拉生（20 mg/次，3
13、 次/d）的根除效果更好。Sue等37在一线（含克拉霉素）、二线（含甲硝唑）三联疗法失败的患者中，比较了以伏诺拉生或 PPI 分别联合阿莫西林和西他沙星作为三线 Hp 根除治疗方案治疗 7 d 后的根除效果，遵循研究方案分析（PP分析）结果显示伏诺拉生组 Hp 根除率为 83.3%，显著高于 PPI 组（51.1%）。另一项研究评估了持续10 d 应用伏诺拉生联合阿莫西林和利福西丁作为Hp 根除抢救治疗的效果，所有患者均成功根除 Hp20国际消化病杂志 2023 年 2 月第 43 卷第 1 期 Int J Dig Dis，February 25，2023，Vol.43，No.1且未发生严重不
14、良事件38。对于克拉霉素耐药的 Hp 感染者，Jung 等39的研究结果显示以伏诺拉生为基础的方案与 PPI为基础的方案 Hp 根除率的合并风险比为 1.94，这提示伏诺拉生方案具有明显优势。此外，Ono 等40的研究调查了 88 例青霉素过敏的 Hp 阳性患者（其中 31 例患者有 Hp 根除失败史），这些患者分别接受了 4 种持续 7 d 的治疗方案，包括伏诺拉生克拉霉素甲硝唑、PPI克拉霉素甲硝唑、伏诺拉生甲硝唑西他沙星、PPI甲硝唑西他沙星，对于一线治疗，伏诺拉生显著提高了包括克拉霉素和甲硝唑在内的三联疗法的 Hp 根除率。2.5 NSAID 相关胃和十二指肠黏膜损伤NSAID 的不良
15、反应包括以 pH 依赖的方式损伤胃和十二指肠黏膜。PPI、前列腺素类似物（米索前列醇）和双倍剂量的 H2受体阻滞剂（H2RA）对 NSAID 诱导的胃和十二指肠溃疡的一级预防和二级预防的疗效已得到证实41。目前 PPI 被广泛用于 NSAID 相关溃疡的一线治疗。研究显示在NSAID 所致 PU 的二级预防中，伏诺拉生（10 mg/d 或 20 mg/d，24 周）与兰索拉唑（15 mg/d，24 周）的疗效相当，且安全性相似42。此外，一项针对长期接受低剂量阿司匹林治疗的患者的研究显示，与兰索拉唑（15 mg/d，24 周）组比较，伏诺拉生（10 mg/d 或 20 mg/d，24 周）组的
16、 PU 复发和胃肠道出血的累积发生率均较低，且患者耐受性良好43。因此，伏诺拉生可能可以作为 PPI 的有效替代药物，用于 NSAID 相关溃疡的预防。2.6 ESD 术后溃疡和出血ESD 已被广泛用于早期胃癌的治疗，溃疡和出血是 ESD 术后常见的并发症。在 ESD 术后应用PPI 可预防出血并促进溃疡愈合。然而研究显示，伏诺拉生在促进 ESD 术后溃疡愈合和减少出血方面的疗效可能优于 PPI。Ban 等44的研究显示，伏诺拉生（20 mg/d）与兰索拉唑（30 mg/d）对早期胃癌 ESD 术后溃疡的治疗效果相当，这提示伏诺拉生可能可以作为 ESD 术后溃疡治疗的备选药物。Liu 等45的荟萃分析发现，与 PPI 相比，伏诺拉生表现出更高的溃疡愈合率，且不增高出血风险。一项研究显示，ESD 术后伏诺拉生组的出血率显著低 于 PPI 组（11.9%比 17.2%）46。Abe 等47的 研究也表明，伏诺拉生可能是预防 ESD 术后出血的较好选择。此外，Hamada 等48针对接受 ESD 术治疗 A 期未分化型早期胃癌或胃腺瘤患者的研究发现，对病灶直径2 cm、有溃疡或瘢痕、位于胃窦