1、*基金项目:国家自然科学基金资助项目(82072265);广州市基础研究计划民生科技专题(202002020005);广州市科技局市校(院)联合资助项目(202201020285、202201020276);广州市医学重点学科(病毒性传染病)通信作者:李凌华，E mail:llheliza126 com我国艾滋病抗病毒治疗药物变迁及进展*何耀祖，陈晓婷，陈景良，郭朋乐，李凌华广州医科大学附属市八医院感染病中心(广东广州 510060)【摘要】随着我国抗逆转录病毒治疗(antiretroviral therapy，AT)的开展和推广应用，艾滋病已经从“世纪绝症”变成可防、可控的慢性传染病。近年来
2、，随着不同作用机制药物的推陈出新，药物的有效性、耐药屏障、安全性和耐受性等不断提高，使得临床制定 AT 方案时可选择的药物极大增加。本文对我国艾滋病抗病毒药物 30 余年的变迁及最新进展进行综述。【关键词】艾滋病;抗逆转录病毒治疗;有效性;耐药屏障;安全性;耐受性【中图分类号】511;512 91【文献标志码】ADOI:10 13820/j cnki gdyx 20224680艾滋病(acquired immune deficiency syndrome，AIDS)是世界上最重大的公共卫生挑战之一，截至2021 年底，中国共有 114 万人感染人类免疫缺陷病毒(HIV)，累计报告死亡 37 万
3、人1。在 AIDS 发现初期，由于无药可用，AIDS 患者病死率极高，直到20 世纪 90 年代中期联合抗逆转录病毒治疗(an-tiretroviral therapy，AT)问世，AIDS 才得以成功控制。经过 30 余年的发展，AIDS 抗病毒药物不断推陈出新，药物的有效性、耐药屏障、安全性和耐受性等不断提高，使得 AIDS 已经成为可防、可控的慢性疾病，AIDS 相关病死率大幅度下降2。我国 AIDS抗病毒治疗从无到有，目前进入“三驾马车”，即“免费药+自费药+医保药”并驾齐驱的时代3。本文对我国艾滋病抗病毒药物 30 余年变迁和最新进展进行综述。1我国 AIDS 抗病毒药物 30 余年
4、变迁1 1无药治疗的至暗时期(19851998 年)20世纪 80 90 年代中期 AIDS 在世界各地迅速蔓延，成为全球流行性疾病，由于对 AIDS 的认知欠缺，检测率低下，病毒感染人体后难以被识别，导致大部分AIDS 患者确诊时都已进入晚期。在这一阶段，国际上对抗 HIV 药物的研发刚刚起步，经历了一无所有到逐渐研发出核苷类逆转录酶抑制剂(nucleosidereverse transcriptase inhibitor，NTI)、非核苷类逆转录酶抑制剂(non nucleoside reverse transcriptase in-hibitor，NNTI)及蛋白酶抑制剂(proteas
5、e inhibitor，PI)。第一个抗 HIV 的药物是 1987 年 NTI 类别的齐多夫定(zidovudine，AZT)。之后，NTI 不断涌现出去多个药物，包括去羟肌苷(didanosine，DDI)、司他夫定(stavudine，D4T)、阿巴卡韦(abacavir，ABC)，及此后成为骨干药物主流的拉米夫定(lamivudine，3TC)4 8。NNTI 则出现了奈韦拉平(nevirapine，NVP)、依非韦伦(efavirenz，EFV)。1995 年，食品药品监督管理局(food and drug administration，FDA)批准了第 1 个蛋白酶抑制剂沙奎那韦(
6、invirase)，随后茚地那韦(indinavir，IDV)和利托那韦(ritonavir，r)也陆续上市9 10。最初，单独使用 1 2 种 NTIs只能短暂抑制病毒，很快出现耐药而导致病毒反弹，直到 1996 年，“2 个 NTIs+1 个 NNTI 或 PI”联合方案的使用，才使得长期控制病毒成为可能11。在这个阶段里，我国 AIDS 疫情处于快速增长期，但由于当时国内没有自主研发的药物，绝大多数患者只能面临无药可治的困境，病死率极高12。1 2免费治疗药物为主时期(19992017 年)20世纪 90 年代末，多个抗病毒药物逐渐进入我国，开始时极少患者可以获得，病死率仍然极高。我国从
7、2004 年开始全面落实“四免一关怀”政策，探索并创造出一种医疗和公共卫生结合的中国式 AIDS 治疗模式，由国家重大传染病防控经费艾滋病项目为免费抗病毒治疗工作提供经费保障13。在这个时期，除 ABC、利匹那韦(lopinavir，LPV/r)外，AZT、DDI、D4T、EFV 和 NVP 等药物逐渐实现国产化，药物可及性较大提升。2008 年之前，我国免费抗病毒治疗推荐的一线用药 AZT/D4T+DDI/3TC+NVP/EFV，之后更新为 AZT/D4T+3TC+NVP/EFV14。尽管有效的抗病毒治疗使 AIDS 发病率、病死率及 HIV751广东医学2023 年 2 月 第 44 卷第
8、 2 期Guangdong Medical JournalFeb 2023，Vol 44，No 2传播率显著降低，但该阶段药物毒性不良反应是主要问题，最常见包括:贫血、肝功能损害、腹泻和神经炎等，严重影响患者生活质量，降低患者服药依从性15 17。我国于2009 年开始逐步停用 DDI 和 D4T等药物不良反应较大的药物，IDV 也因疗效不佳退出市场。然而，该阶段由于药物种类有限，替代药物选择不多。随着富马酸替诺福韦二吡呋酯片(tenofovir，TDF)在中国市场正式上市，我国免费 AT 一线方案于 2012 年 更 改 为 TDF/AZT+3TC+EFV/NVP18。2013 年后，整合酶
9、抑制剂(integrase inhibi-tor，INSTI)包括拉替拉韦(raltegravir，AL)、多替拉韦(dolutegravir，DTG)，新的 PI 达芦那韦(dalu-navir，DV)及第二代 NNTI 利匹韦林(ripivirin，PV)陆续进入中国市场，极大丰富了用药选择。INSTI 具有效果强、起效快、不良反应少、交叉耐药少等特点，尤其 DTG，还具有较高耐药屏障及耐受性，在一项为期 48 周、期、随机、双盲、药物对照、非劣效性研究(SAILING)中，DTG 组显示出优于AL 组的疗效(79%vs 70%)，耐药发生率更低，不良反应发生率相似19。DV 和 PV 的
10、不良反应也较免费药物少，一度备受青睐。然而，由于这些药物需要自费，且价格较昂贵，患者使用率并不高。1 3“三驾马车”优化治疗时期(2017 年至今)2017 年后，多个自费药物，包括单片制剂(single tablet regimens，STs)逐渐进入我国市场及医保，AIDS 抗病毒治疗驶入“三驾马车”时期。在这个阶段，患者开始追求服药方便、安全和持久，要求优化和个性化治疗，因为，该时期 STs 成为多个国内外指南的首选。多替阿巴拉米片(ABC/3TC/DTG)、艾考恩丙替片 富马酸替诺福韦艾拉酚胺(tenofoviralafenamide，TAF)/恩 曲 他 滨 包 含(emtricit
11、abine，FTC)/埃替格韦(elvitegravir，EVG)/c)、比克恩丙诺片 比克替拉韦(bictegravir，BIC)/FTC/TAF)和多替拉米(3TC/DTG)、多拉韦林拉米夫定替诺福韦 多拉韦林(doravirine，DO/3TC/TDF)等 ST 陆续进入我国市场，且列入我国 AIDS 诊疗指南一线方案20 21。在此阶段，国家对 HIV 治疗新药审评加速，并将一大批新药优先纳入医保快通道，降低患者经济负担，药物可及性也得于提高。随着 AT 时间延长，AIDS 间接相关并发症，例如血脂紊乱、心血管疾病、肾脏疾病等慢性代谢性疾病发生率日趋升高，迅速引起人们重视22 25。在
12、此阶段，优化 AT 方案成为临床重要关注点。近 10年来，国内外对于二联简化治疗方案展开系列探索，以含增效剂 PIs、INSTI 为核心的二联方案在疗效及安全性方面表现突出，被证明其行之有效。DTG/3TC 在初治人群中具有高病毒学抑制率、低骨肾毒性及较少 DDI 等优点，疗效不劣于其他三药方案，可以作为病毒载量 50 万拷贝/mL 且无乙型肝炎病毒感染的 HIV 感染者首选方案之一26 27。对于药物资源有限地区，以增效 PIs 为核心的二联简化方案可作为选择之一。一项国际多中心随机对照研究(GADEL)和一项基于中国人群的随机、对照、144 周研究(ALTELL)，均证实 LPV/r+3T
13、C 方案的疗效不劣于三药方案，且因具有较好安全性和较低耐药性，成为不能耐受 TDF 及 ABC 时的替代方案28 29。2我国 AIDS 抗病毒药物最新进展在国外抗 HIV 药物不断更新迭代的同时，国产抗 HIV 药物研发也取得重要进展。2018 年我国自主研发的融合抑制剂艾博韦泰(albuvirtide，ABT)在国内获批上市，填补了国内 AIDS 原研药的空白。与现有的 NTI、NNTI、PI 和 INSTI 作用机制不同，ABT 通过与 HIV 膜蛋白 gp41 结合，抑制病毒膜与人体 CD4 细胞膜融合，从而阻止 HIV 病毒进入细胞，是一种新型抗 HIV 药物。一项针对 ABT 联合
14、LPV/r 用于治疗初始治疗失败的 HIV/AIDS 患者的研究(TALENT)结果表明，初治失败患者转换为ABT 联合 LPV/r 方案 48 周时病毒学抑制率达77.3%，不劣于 LPV/r+2 NNTI 方案30 31，提示ABT 联合其他抗病毒药物可作为治疗失败患者的优化方案。除 ABT 外，新一代 NNTI 艾诺韦林(ainuo-virine，ANV)也于 2021 年在国内上市。在其已公布尚未发表的多中心、随机、双盲双模拟的期临床试验结果中，ANV+2 NNTI 方案显示出高效的抗病毒活性，治疗 48 周和 96 周时病毒抑制率与对照组的 EFV+2 NNTI 方案相当。在长期服药
15、的安全性观察中，ANV 在中枢神经系统毒性、血脂代谢异常、肝损害等不良反应发生率均明显低于 EFV，具有高效、低毒等优点。因其在疗效和安全性的优越表现，ANV 已被我国 21 版艾滋病诊疗指南采纳21，适用于成人和青少年的初始治疗。目前含 ANV 的复方单片制剂已于 2021 年底进入期临床试验，有望使服药的便捷性得到进一步提升从而提高患者依从性。NTI 药物阿兹夫定(azvudine，FNC)是另一个851广东医学2023 年 2 月 第 44 卷第 2 期Guangdong Medical JournalFeb 2023，Vol 44，No 2值得期待的新药。FNC 为国内自主研发的第 2
16、 代NTI，不同于其他 NTI，FNC 可同时作用于 HIV 病毒的逆转录酶和 vif 蛋白，可双靶点阻断 HIV 生命复制周期。体外的试验表明，FNC 具有较长的半衰期并对常见的 NTIs 耐药 M184V 仍有较高的抗病毒活性32 33，可作为 M184V 耐药突变患者的替代选择。2021 年 7 月，FNC 在国内获批上市，适用于治疗高病毒载量的成年 HIV 1 感染患者。近期，FNC 多中心期临床试验已启动，后续的抗病毒疗效及安全性数据值得持续关注。3展望经过 30 余年 HIV 抗病毒药物的更新换代，我国 AIDS 患者已经进入“三驾马车齐驱并进”时代，可以获得疗效好、耐药少、安全、易耐受、服用方便且个性化方案。然而，AT 并不能彻底根除 HIV，HIV感染者需终身用药，面临着长期用药带来的不良反应、耐药风险、高昂药物成本和 HIV 感染污名化等挑战。治愈 AIDS 成为科学家和临床医生的梦想。目前艾滋病治愈策略包括早期抗病毒治疗、免疫治疗、病毒存储库的激活和清除、干细胞移植和基因编辑等。国内已在嵌合抗原 T 细胞免疫疗法(chimericantigen receptor T