1、医学新知 2023 年 2 月第 33 卷第 1 期 New Medicine,Feb.2023,Vol.33,No.150https:/ 张玲玲，博士，助理研究员，Email： 邵军，教授，主任医师，硕士研究生导师，Email： 钛植入物表面抗菌改性的研究进展韦永涵1，2，施郁洁1，彭皖琪1，谢文忠3，4，张玲玲2，邵 军1，51.暨南大学口腔医学院（广州 510632）2.武汉大学中南医院循证与转化医学中心（武汉 430071）3.开封大学医学部口腔医学系（河南开封 475004）4.河南省口腔种植微生态调控工程研究中心（河南开封 475004）5.广州市中西医结合医院口腔中心（广州 51
2、0800）【摘要】纯钛及其合金具有良好的机械强度和生物相容性，是目前临床常用的永久性植入物之一。然而，微生物引起的相关感染会引起钛植入物周围组织产生炎症反应，严重情况下会给患者带来二次手术的风险。钛植入物表面细菌生物膜的形成（包括细菌菌落的黏附、重塑及成熟）是造成感染最主要的原因之一。因此，对钛植入物表面进行改性来抑制细菌生物膜的形成，是减少术后感染的有效方式之一，该方法已成为骨科和牙种植科领域的研究热点。本文首先介绍细菌在植入物表面黏附和成熟的过程，然后对纯钛及钛合金的表面改性方式及其抗菌机制作一综述，并结合临床抗感染方法中仍存在的问题，展望钛植入物未来的发展趋势。【关键词】钛植入物；抗菌改
3、性；纳米结构；抗黏附；接触杀菌Research progress in antibacterial modification of titanium implant surfaceYong-Han WEI1,2,Yu-Jie SHI1,Wan-Qi PENG1,Wen-Zhong XIE3,4,Ling-Ling ZHANG2,Jun SHAO1,51.School of Stomatology Jinan University,Guangzhou 510632,China2.Center for Evidence-Based and Translational Medicine,Zhongn
4、an Hospital of Wuhan University,Wuhan 430071,China3.Department of Stomatology,Kaifeng University Health Science Center,Kaifeng 475004,Henan Province,China4.Henan Provincial Engineering Research Center for Microecological Regulatory of Oral Environment and Oral Implantology,Kaifeng 475004,Henan Provi
5、nce,China5.Department of Stomatology,Guangzhou Hospital of Integrated Traditional and West Medicine,Guangzhou 510800,ChinaCorresponding author:Wen-Zhong XIE,Email:;Ling-Ling ZHANG,Email:;Jun SHAO,Email:【Abstract】Pure titanium and its alloys with good mechanical strength and biocompatibility,are curr
6、ently one of the commonly used permanent implants in clinical 医学新知 2023 年 2 月第 33 卷第 1 期 New Medicine,Feb.2023,Vol.33,No.151https:/ related infection caused by microorganisms will lead to the tissue around the titanium implant produce inflammatory reactions,which may bring the risk of secondary oper
7、ation for patients.e formation of bacterial biofilm on the surface of titanium implants,including the adhesion,reconstruction and maturation of bacterial colonies,is one of the main reasons of infection.Therefore,modifying the surface of titanium implants to inhibit the formation of bacterial biofil
8、m is one of the effective ways to reduce postoperative infection caused by titanium implants.is method has attracted great interests in the field of orthopedics and dental implants.is paper first introduces the process of bacteria adhesion and maturation on the surface of implants,then summarizes th
9、e methods about surface modification and antibacterial mechanism of pure titanium and titanium alloy in detail.Finally,combining with the problems that havent been solved in the clinic anti-infection methods,the future development trend of titanium implants is discussed.【Keywords】Titanium implants;A
10、ntibacterial modification;Nanostructures;Anti-adhesion;Contact sterilization20 世纪下半叶以来，纯钛及其合金材料因其稳定的化学性能、合适的机械强度、良好的耐腐蚀性和生物相容性，逐渐被广泛应用于可植入医学，特别是在人工关节置换、脊柱置换、种植牙和正颌手术等领域，钛植入物及其植入技术已得到长足发展1-2。然而，在整个骨科领域，植入物造成术后感染的风险约为2%5%，在牙种植领域，种植体周围炎发生率为 11%（以种植体为单位）和 17%（以患者作为单位）3。因此，目前植入式医疗器械仍不能有效地抵抗细菌的黏附、定植和生物膜的形
11、成，且植入物造成的感染不但损害患者的健康，还加重了医疗负担。其中，细菌感染是导致钛种植体手术失败的主要原因之一，在手术过程中，钛植入物容易受到来自皮肤或黏膜的细菌污染，这些细菌可在植入物表面定植并逐渐形成生物膜，从而破坏邻近组织，导致血管化不良，引起植入物松动、移位甚至脱位等情况，最终造成术后组织感染并导致一系列并发症。植入术后，完全根除成熟的生物膜较为困难，且钛及其合金材料有生物惰性，与骨组织的整合能力较差且抗菌性能不足。因此，研究可抗菌的钛植入物材料具有重要的临床意义。临床上，为了尽可能地减少术后感染的发生，最佳的方法是预防感染，而不是在感染出现后再进行治疗。钛植入物表面的抗菌改性是预防钛
12、植入物感染的有效方法之一，改性后的钛植入物不仅能减少细菌的早期附着，而且能杀灭后续附着的细菌，从而有效防止生物膜的形成。近年来，研究者们已经开发出了各式各样的钛植入物表面抗菌改性方法，本文将围绕钛植入物表面的离子注入抗菌改性、纳米结构抗菌改性及抗菌涂层，详细介绍目前钛表面改性的制备方法，分析可能影响抗菌效果的相关因素，并展望未来钛植入物的发展趋势。1 细菌的黏附及生物膜成熟细菌侵入的第一阶段是细菌黏附，该过程是可逆的，主要是微生物与固体表面的相互作用，包括细菌的布朗运动、重力沉积、静电吸引等作用，这种最初的黏附取决于微生物和附着材料的物理化学特性。细菌的菌毛和鞭毛直径约为10nm，长度约为 1
13、00nm，可以帮助其附着在固体表面。固体表面的粗糙度、亲水性、化学成分等因素，都会影响细菌的早期黏附4。第二阶段是细菌积累，这一阶段是不可逆的，主要是黏附蛋白、菌毛、胞外聚合物（extracellularpolymericsubstances，EPS）与细菌相互作用。EPS 是微生物分泌的蛋白质和多糖组成的高分子聚合物，它的作用是形成生物膜的三维结构、促进细胞信号传导、保护细菌免受环境的不利影响、吸附并富集外界的营养物质以及促进细胞-细胞信号传导等5。第三阶段是生物膜的成熟，随着吸附细菌数量的增多，细菌微菌落逐渐形成，当达到生物膜可容纳的最大细菌量时，膜上的部分细菌会脱离，游离的细菌会重新附着
14、融入，这种细菌的流动性维持着生物膜的稳定。生物膜的表面由多糖医学新知 2023 年 2 月第 33 卷第 1 期 New Medicine,Feb.2023,Vol.33,No.152https:/ 离子注入抗菌改性植入物表面是细菌和细胞相互竞争的地方，为了提高钛植入物表面的细胞黏附并实现抗菌性能，其表面改性的研究成为了生物医学工程及材料领域的热点之一。离子注入是一种向衬底材料中引入可控制数量的粒子，以改变其性能的方法，离子注入后基体材料的尺寸及表面形貌没有明显的变化7（图 1-A）。Huang 等使用高能金属离子源注入设备，把镁离子和银离子注入到 TLM 钛 合 金（Ti-25Nb-3Mo-
15、2Sn-3Zr）中，发现离子注入不会引起钛合金表面纳米晶体粗糙度和形貌的显著变化，得到的钛合金能有效抑制金黄色葡萄球菌的生长，而且能增强兔骨髓间充质干细胞的功能8。除了注入金属元素（银、钙、锌、铜等9）外，氟、氧、氮及碳10等非金属元素的注入也能使钛表面获得抗菌特性。Yoshinari 等采用离子注入的方式把钙、氮和氟掺入到纯钛中，改性后的钛种植体能显著抑制牙龈卟啉单胞菌和放线聚集杆菌的生长，而不影响成纤维细胞 L929 的增殖11。Zheng 等用硫酸在纯钛表面形成二氧化钛（TiO2）层，再使用氮等离子体浸没离子注入（nitrogenplasmaimmersionionimplantatio
16、n，N-PIII）技术把氮元素注入其中，改性后的钛表面对金黄色葡萄球菌的抑菌率高达81%，对大肠杆菌的抑菌率可达 75%12。由于生物体内环境的复杂性，大多物理改性的钛种植体不能同时具备良好的抗菌效果和优异的生物相容性，因此结合其他改性方式能够进一步提升钛植入物的抗菌性能。图1钛表面改性的扫描电子显微镜图及示意图13-15Figure1.Scanningelectronmicroscopeandschematicdiagramoftitaniumsurfacemodification13-15注：A 离子注入改性；B 纳米结构；C 抗菌涂层ABC3 纳米结构抗菌改性蜻蜓翅膀、蝉翅膀和壁虎皮等微纳米生物结构因其优异的抗菌性引起了研究者的关注，在过去的几十年里，已有大量研究表明材料表面的微米或纳米结构对细菌和细胞的活力、黏附、运动等行为有着显著影响，随着微纳米制造业的进步，已能够生产具有复杂表面纳米结构的钛基材料，如纳米花、纳米线、纳米管、纳米波纹、纳米颗粒和纳米柱等（图 1-B），以下从纳米结构的制备方式、抗菌机制及抗菌性能影响因素三个方面详细探讨。3.1 纳米结构的制备方式利用物理方法