1、288欢迎关注本刊公众号中国癌症杂志2023年第33卷第3期 CHINA ONCOLOGY 2023 Vol.33 No.3综 述三阳性乳腺癌内分泌治疗联合靶向治疗的研究进展曹晓珊综述，丛斌斌审校山东省肿瘤防治研究院（山东省肿瘤医院），山东第一医科大学（山东省医学科学院），乳腺病中心，山东 济南 250117摘要 三阳性乳腺癌（triple-positive breast cancer，TPBC）是指雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）表达均为阳性的乳腺癌，占所有乳腺癌病理学类型的5%10%。
2、TPBC是Luminal B型乳腺癌亚型的一种特殊类型，既可以接受内分泌治疗，又可以接受靶向治疗。目前国内外指南推荐TPBC的治疗首选抗HER2靶向治疗联合化疗，但TPBC新辅助治疗的病理学完全缓解率却低于激素受体阴性/HER2阳性乳腺癌，且雌激素受体表达30%的患者从抗HER2靶向治疗联合化疗中获益较小。目前随着多种抗HER2靶向药物不断问世，以及细胞周期蛋白依赖性激酶4和6抑制剂的临床应用，使得临床上对于高选择的患者首选靶向治疗联合内分泌治疗成为可能。本文就TPBC内分泌治疗联合靶向治疗的最新研究进展进行综述。关键词 三阳性乳腺癌；内分泌治疗；靶向治疗中图分类号：R737.9 文献标志码：
3、ADOI:10.19401/ki.1007-3639.2023.03.013The research progress of endocrine therapy combined with targeted therapy for triple-positive breast cancer CAO Xiaoshan,CONG Binbin(Breast Cancer Center,Shandong Cancer Hospital and Institute,Shandong First Medical University and Shandong Academy of Medical Sci
4、ences,Jinan 250117,Shandong Province,China)Correspondence to:CONG Binbin,E-mail:.Abstract Triple-positive breast cancer(TPBC)refers to breast cancer with positive expression of estrogen receptor,progesterone receptor and human epidermal growth factor receptor 2(HER2),accounting for 5%-10%of all path
5、ological types of breast cancer.TPBC is a special subtype of Luminal B breast cancer,which can receive both endocrine therapy and targeted therapy.TPBC is a special subtype of Luminal B breast cancer,which can receive both endocrine therapy and targeted therapy.The current guidelines recommend that
6、anti-HER2-targeted therapy combined with chemotherapy is the first choice for TPBC treatment.However,the pathological complete response rate of TPBC is lower than that of hormone receptor negative/HER2-positive breast cancer.Moreover,patients with estrogen receptor expression 30%benefit less from an
7、ti-HER2-targeted therapy combined with chemotherapy.With the advent of various anti-HER2 targeted drugs and the clinical application of cyclin-dependent kinase 4 and 6 inhibitors,the combination of targeted therapy and endocrine therapy becomes possible for highly selected patients.This article revi
8、ewed the research progress of TPBC endocrine therapy combined with targeted therapy.Key words Triple-positive breast cancer;Endocrine therapy;Targeted therapy第一作者：曹晓珊（ORCID:0000-0003-3959-6780），博士，主治医师。通信作者：丛斌斌（ORCID:0000-0002-8026-2988），博士，副主任医师，E-mail:。三阳性乳腺癌（triple-positive breast cancer,TPBC）是指雌
9、激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）和人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）表达均为阳性的乳腺癌，占所有乳腺癌病理学类型的5%10%1。临床研究 2-3显示，TPBC预后优于激素受体阴性/HER2阳性乳腺癌，然而其新辅助治疗后肿瘤病理学完全缓解（pathological complete response，pCR）率却低于激素受体阴性/HER2阳性乳腺癌，因此，TPBC需要作为一类特殊群体进行探究。目前国内外指南均推荐TPBC289中国癌症
10、杂志2023年第33卷第3期首选治疗为靶向治疗联合化疗，但ER表达30%的患者从抗HER2靶向治疗联合化疗中获益较小 4。研究 5证实，HER2和ER通路之间存在交互作用，从而介导内分泌治疗和抗HER2靶向治疗耐药。此外，研究 3表明，有2/3的TPBC本质分型为Luminal A或B型，其生物学特性更接近于激素受体阳性/HER2阴性乳腺癌，而激素受体阴性/HER2阳性本质分型中仅有10%左右为Luminal A或B型。针对TPBC接受抗HER2靶向治疗联合化疗应答率相对较低的问题，亟待探索新的治疗方式，优化治疗策略。内分泌治疗联合靶向治疗双通路阻断能更好地控制TPBC的生长，尤其对部分化疗不
11、能耐受及化疗联合靶向治疗疾病稳定需要维持治疗的患者获益更显著。目前多种抗HER2靶向药物不断问世，以及细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（cyclin-dependent kinase 4 and 6，CDK4/6）抑制剂的临床应用，不同抗HER2靶向药物联合CDK4/6抑制剂治疗在TPBC中的临床应用正在不断地探索。本文就TPBC内分泌治疗联合靶向治疗的最新研究进展进行综述。1 晚期TPBC1.1 内分泌治疗联合单靶治疗对于TPBC晚期患者，抗HER2靶向治疗联合内分泌治疗，相比于单纯内分泌治疗可以显著提高疗效。多项研究 6-7均显示，TPBC患者一线接受芳香化酶抑制剂（aromatase inh
12、ibitor，AI）联合拉帕替尼或曲妥珠单抗单靶治疗的无进展生存期（progression-free survival，PFS）均优于单纯AI内分泌治疗。Ozaki等 8回顾性分析了28例复发或晚期TPBC患者接受曲妥珠单抗联合氟维司群治疗的PFS数据，结果显示，中位PFS为6.4个月，中位总生存期（overall survival，OS）为35.3个月，其中1例患者达到部分缓解，17例患者疾病稳定，疾病控制率达到64%，无3级不良反应发生。因此，曲妥珠单抗和氟维司群联合治疗转移性TPBC患者安全有效，可作为该人群标准抗HER2治疗进展后的治疗选择。内分泌治疗联合靶向治疗对比单纯内分泌治疗能给
13、患者带来PFS获益，但TPBC患者是否能首选内分泌治疗联合靶向治疗而豁免化疗仍需不断探索。Statler等 9公布的真实世界研究旨在明确TPBC晚期患者一线治疗的应用情况，该研究分析了美国国家癌症数据库中20102015年接受内分泌治疗或化疗的6 234例TPBC患者，结果显示，3 770例（60.5%）接受内分泌治疗的患者中39%接受了抗HER2靶向治疗，2 464例（39.5%）接受化疗的患者中48%接受了抗HER2靶向治疗，内分泌治疗联合靶向治疗较化疗联合靶向治疗能够显著地改善OS56.0个月 vs 46.8个月，风险比（hazard ratio，HR）=0.74，P=0.004。所以，
14、对于部分难以耐受化疗的晚期TPBC患者可以选择内分泌治疗联合靶向治疗的降阶治疗。但本研究的具体内分泌治疗方案不详，且为回顾性研究，仍需要前瞻性研究来评估以及通过识别生物标志物来预测可以豁免化疗的获益人群。Hua等 10开展了SYSUCC-002前瞻性多中心研究，发现对于晚期TPBC一线使用曲妥珠单抗+内分泌治疗的疗效优于曲妥珠单抗+化疗（中位PFS：19.2个月 vs 14.8个月，HR=0.88，95%CI：0.711.09，P非劣效0.000 1）。该研究结果为TPBC进行抗HER2靶向治疗联合内分泌治疗的临床研究设计提供了重要的参考依据。1.2 内分泌治疗联合双靶治疗随着帕妥珠单抗在临床
15、上的应用，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双靶联合化疗有效提高了患者的生存获益。基于TAnDEM研究 6和CLEOPATRA研究 11的设计，开展了PERTAIN研究 12，即晚期TPBC患者一线是否可以使用AI联合曲妥珠单抗+帕妥珠单抗提高疗效，结果显示，与AI联合曲妥珠单抗相比，AI联合双靶可显著延长PFS（18.89个月 vs 15.80个月，HR=0.65，95%CI：0.48 0.89，P=0.007 0）。值得注意的是，入组的患者在内分泌治疗和靶向治疗之前，允许使用诱导化疗。两组患者有55%以上先用化疗联合靶向治疗，再用内分泌治疗联合靶向治疗。所以，PERTAIN研究并不是单纯的内分泌治疗联
16、合靶向治疗的研究，而是在化疗后疾病稳定的基础上再进行内分泌维持治疗。所以，AI联合双靶治疗可以作为化疗联合双靶治疗疾病缓解患者的一种维持治疗手段。PERNETTA研究（NCT01835236）13对比了TPBC使用曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双靶治疗联合内分泌治疗和曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双靶治疗联合化疗序贯内分泌治疗两组在一线进展后二线使用T-DM1治疗的2年OS率及PFS率，结果290曹晓珊，等 三阳性乳腺癌内分泌治疗联合靶向治疗的研究进展显示，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双靶治疗不联合化疗方案的一线治疗PFS较短（8.3个月 vs 23.7个月），但是与含化疗组比较2年OS率无显著差异（75.0%vs 74.2%），且化疗与更多的不良反应相关，说明使用一线双靶抗HER2治疗联合内分泌治疗、二线T-DM1进行治疗的方案时，对于部分患者省略化疗方案也是一种选择。目前抗HER2靶向药物层出不穷，小分子酪氨酸激酶抑制剂、大分子单抗等不同作用机制的靶向药物联合治疗是否能够进一步改善TPBC患者的生存值得临床研究探索。ALTERNATIVE研究 1显示，拉帕替尼+曲妥珠单抗+AI双重抗HER2治疗对比曲妥