1、甘肃医药 2023 年 42 卷第 8 期Gansu Medical Journal，2023，Vol.42，No.8鼻腔黏膜恶性黑色素瘤放疗联合免疫及靶向治疗 1 例并文献复习辛元春董方高力英薛金才苏群韩鹏炳张明刘小峰张彦萍甘肃省肿瘤医院，甘肃 兰州 7300缘0【摘要】恶性黑色素瘤是一种具有极高恶性程度的非上皮源性肿瘤，由黑色素细胞恶变导致，本病患者早期欠缺典型表现，且存在较高的早期转移风险，预后效果普遍较差，致死风险较高。本文报道 1 例局部根治性放疗联合阿昔替尼片靶向及特瑞普利单抗免疫综合治疗鼻腔黏膜恶性黑色素瘤患者的治疗经过，主要通过靶区勾画、计划设计及放疗副反应的综合治疗、临床疗效
2、评价等方面对头颈部黏膜恶性黑色素瘤的综合治疗及个体化治疗提供临床探讨思路。【关键词】黏膜恶性黑色素瘤；放射治疗；免疫治疗；靶向治疗中图分类号：R739.6文献标志码：B文章编号：1004-2725（2023）08-0765-04近年来受社会与环境等因素的影响，恶性黑色素瘤的发病率呈现升高趋势，我国每年新增病例与死亡病例均高于全世界平均水平。恶性黑色素瘤的病理组织学复杂，发病机制尚未完全明确，临床治疗以手术治疗辅助非手术治疗为主，因早期确诊率低，非手术治疗在恶性黑色素瘤患者中应用较广泛。本研究通过报道我科经治的 1 例鼻腔黏膜恶性黑色素瘤放疗联合靶向及免疫治疗，在临床上取得良好疗效，并通过复习近
3、年来恶性黑色素瘤相关文献资料，分析免疫治疗、靶向治疗等新型治疗技术在恶性黑色素瘤患者中的应用进展，以期拓展目前头颈部恶性黑色素瘤的临床诊疗思路。1病例资料患者女性，66 岁，主因左侧鼻塞伴涕中带血 2 年加重 6 月收治我院放疗科。患者于 2019 年无明显诱因出现左侧鼻塞，呈持续性，且进行性加重，有黏脓涕，涕中带血，未重视及治疗。于 2021 年 1 月上述症状加重，且出现持续性鼻出血，咽部多痰感，有嗅觉减退，偶有耳鸣耳闷，仍未予以重视。于 2021 年 7 月症状持续加重遂就诊于外院，鼻咽镜提示左侧鼻腔新生物，鼻窦磁共振检查提示：鼻咽-后鼻孔-鼻腔弥漫性软组织肿块，侵犯左侧硬腭、软腭、后组
4、筛窦和蝶窦等。遂于 2021 年7 月 13 日在全麻下行左侧鼻腔新生物活检术，术后病检提示：（鼻腔）恶性黑色素瘤。自行服用中草药抗肿瘤治疗（具体不详）疗效欠佳，后患者出现上腭部肿胀、鼻塞加重，于 2022 年 1 月就诊于我院。患者既往体健，无糖尿病、心脏病病史、脑血管病史、精神病史。入院体温：36.4益，脉搏：90次/分，呼吸：17次/分，血压：124/78mmHg，身高：162 cm，体重：65 kg，KPS：80 分。专科查体：左侧鼻腔可见新生肿物及血性分泌物，腭部可见一大小约3.0 cm伊3.0 cm 肿块侵犯区域，表面色黑，有溃疡形成，周边散在卫星灶，双侧颈部可扪及多个散在肿大淋巴
5、结，较大者 2.0 cm伊2.0 cm，质硬，活动度欠佳。张口正常，伸舌居中，构音清晰，饮水无呛咳，悬雍垂居中，咽后壁感觉正常，软腭提升有力，咽反射正常。患者一般情况可，入院查胸片、B 超未见异常，基因检测：BRAF 无突变，结果见图 1。患者于 2022 年 1 月 18 日至 2022 年 2 月 26 日行原发灶及颈部淋巴结引流区 6-MV X 射线适形调强放射治疗，完成放疗计划：GTV-T 为原发灶区域，GTV-N基金项目：1.2018 年陇原青年创新创业人才项目（编号：2018 81 号）；2.甘肃省自然科学基金（编号：20JR10RA363）第一作者：辛元春，女，住院医师，从事肿瘤
6、放射治疗工作通信作者：董方，女，副主任医师，从事头颈部肿瘤放射治疗工作。E-mail：图 1患者基因检测结果765甘肃医药 2023 年 42 卷第 8 期Gansu Medical Journal，2023，Vol.42，No.8为双颈阳性淋巴结，CTV1 为原发病灶+全组筛窦+蝶窦+鼻咽+硬腭+左上颌窦+双侧鼻腔+双颈域、芋区淋巴结引流区+右颈 Ib 区，GTV-T 总剂量 69.96 Gy/33f，分割方式 2.12 Gy/f；CTV1 总剂量 60.06 Gy/33f，分割方式 1.82 Gy/f；CTV2 为双颈部 IV 区淋巴结引流区，CTV2总剂量 56.1 Gy/33f，分割方
7、式 1.7 Gy/f；PTV 为 CTV 外扩3mm，危及器官限量：脑干约54Gy，脊髓约45Gy，晶体约9Gy，（左/右）视神经/视交叉约50 Gy，（左/右）颞叶约60 Gy，双侧眼球约50 Gy，垂体约54 Gy，腮腺 V30约20%，下颌骨约65 Gy，颞颌关节约65 Gy，及 CPM约45 Gy，颌下腺 V30约20%，平均剂量约39 Gy，甲状腺 V45约50%，耳蜗 V55约5%，臂丛神经约66 Gy。食管、气管、喉约45 Gy。剂量体积直方图，主要原因颌下腺周围淋巴结阳性。示危及器官限量基本在正常限值内。靶区剂量分布图及剂量体积直方图（见图 2、3）。结合患者基因检测结果，放疗
8、第一天开始配合给予特瑞普利单抗注射液 240 mg 静脉输注 q3w，阿昔替尼片 5 mg bid po，每次服药时间间隔 12 小时，并监测血压，治疗期间给予氨磷汀保护腺体及口腔黏膜、止痛、抑菌含漱液、口腔护理、促进黏膜愈合、营养支持等综合治疗，每周监测血象。患者 2 周出现口干、4 周出现口腔溃疡，RTOG3 级口腔黏膜反应，给予兰州方中药含漱液，效果尚可。患者味觉减退，食欲减退，放疗期间体重减轻约 2 kg，全程配合营养评估及支持治疗。在放疗次数为 20 次，完成照射计划 42.4 Gy，复查鼻腔及全颈部增强核磁+DWI 提示病灶较前缩小（见图 4）。二次定位后进行 2 次缩野照射进行局
9、部推量治疗，放射治疗结束后 1 月再次复查鼻腔及全颈部增强核磁+DWI根据 RECIST1.1 疗效评价为 PR（图 5），目前患者仍在随访中。2讨论恶性黑色素瘤是一种与不同因素导致的皮肤、脉络膜、黏膜等黑色素细胞异常增生、恶变的恶性疾病，具有早期转移风险高、侵袭性高、预后差等特点1-2。相关流行病学调查显示，近年来恶性黑色素瘤的发生具图 2靶区剂量分布图图 3剂量体积直方图图 4放疗前后 1 月 MRI 对比图 5放疗前后 1 月局部病灶对比766甘肃医药 2023 年 42 卷第 8 期Gansu Medical Journal，2023，Vol.42，No.8有发病率升高、发病人群年轻化
10、等趋势，严重威胁着人们的健康与生命安全3-5。恶性黑色素瘤以体表皮肤高发，同时可在鼻腔、口腔、眼球、食管等部位发病。鼻腔黏膜恶性黑色素瘤在诊疗中较罕见6，发病率相对较低，病例的病变组织形态无异常表达，临床诊疗中发现鼻腔恶性黑色素瘤普遍缺乏特异性临床表现，存在一定的漏诊与误诊风险。黑色素瘤早期确诊病例多开展手术治疗，通过手术切除病灶能够达到较满意的预后效果7。但黑色素瘤一旦发生恶性病变，肿瘤细胞会快速大量增殖，且极易发生转移，手术治疗将较难获得理想的效果。目前针对中晚期恶性黑色素瘤的治疗方式以放疗、化疗等为主，而伴随医学研究的深入，生物技术在恶性黑色素瘤中的研究与应用逐步开展，免疫治疗、靶向治疗
11、等逐步成为恶性黑色素瘤中晚期病例常用治疗方式8。2.1恶性黑色素瘤的治疗现状恶性程度高、早期易发生转移等是恶性黑色素瘤的主要特点，临床诊疗难度较高。大部分早期恶性黑色素瘤患者的治疗以手术切除为主，但手术针对已发生转移与扩散的恶性黑色素瘤病例治疗效果有限，临床针对这类病例的治疗以化学治疗为主9，常用化学治疗的方案有顺铂、卡莫司汀、达卡巴嗪、他莫昔芬联合用药，长春新碱、顺铂、达卡巴嗪联合用药等。放射治疗在恶性黑色素瘤患者中也有开展，一般用于手术辅助治疗、姑息性治疗中。临床应用广泛的化疗与放疗效果有限，且存在较高的不良反应风险，局限性较高10。探索恶性黑色素瘤治疗新方向是近年来医学领域研究的重点内容
12、。在精准医学背景下，随着对恶性黑色素瘤发生分子机制研究的深入，靶向治疗、免疫治疗等成了恶性黑色素瘤的治疗热点。靶向治疗的研究基础是细胞信号转导通路，即针对恶性黑色素瘤突变细胞基因及相关表达产物的拮抗类药物，达到特异性清除肿瘤细胞的目的，相较于放化疗，靶向治疗精准性更高。目前针对恶性黑色素瘤的靶向治疗有 BRAF 抑制剂、丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调控激酶（mitogen-activatedprotein ki-nase/extra原cellular signal-regulated kinase，MEK）抑制剂等，部分药物如 dabrafenib、trametinib 等已经过系统实验批准
13、上市。免疫治疗即免疫检查点抑制剂干预，恶性黑色素瘤常表现出较强免疫原性与抗原性，临床研究发现恶性黑色素瘤患者开展免疫治疗能够有效延长患者无进展生存期与总生存期，降低肿瘤复发风险，在肿瘤细胞清除中发挥着独特的作用11-12。2.2恶性黑色素瘤的靶向治疗2.2.1丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protei-nkinase，MAPK）信号通路。MAPK 信号通路具有促进细胞增殖、浸润，促进血管生长等效果，与恶性黑色素瘤的转移扩散息息相关。MAPK 信号通路包含四个不同的级联反应，经由一系列级联反应，实现细胞表面受体至细胞核的磷酸化反应转导信号。恶性黑色素瘤患者伴不同的基因突
14、变，会引起相应的信号通路异常改变，在受不同因素激活时会促使激素、生长因子、谷氨酸激酶受体等汇聚生成二聚体，将 Raf 转为活化状态，Raf 活化会产生一系列活化侠影，调控多种细胞的活动。在恶性黑色素瘤患者中，MAPK 信号通路调节异常普遍存在，MAPK 级联反应会通过持续的活化效应经由 MAPK 信号通路、Rho/Rock/LIMK/Cofilin 通路产生交叉作用，对肿瘤细胞的转移与浸润产生影响13。2.2.2恶性黑色素瘤的靶向治疗药物。BRAF 抑制剂是目前常用的一类靶向治疗药物，RAF 是针对 MAPK信号通路的下游蛋白，包括 ARAF、BRAF 与 CRAF，在恶性黑色素瘤患者中，BR
15、AF 在突变中的占比最高，能够直接发挥酶活性，对下游信号产生持续激活效应。达拉非尼（dabrafenib）是一种 ATP 竞争抑制剂，其竞争抑制效果可逆，在体外实验与临床试验中发现，dabrafenib均能够高度选择性的进行 BRAFV600E 激酶活性的抑制，一项纳入 733 例恶性黑色素瘤的临床研究14对比了达卡巴嗪与 dabrafenib 干预的效果，显示接受 dabrafenib治疗的恶性黑色素瘤患者中位生存期与无进展生存期均长于接受达卡巴嗪治疗的患者。MEK 抑制剂也是靶向治疗常用药物，MEK-1 与MEK-2 均为 MAPK 激酶，能够通过磷酸化下游细胞外调节蛋白激酶进行细胞间信号
16、的传递。CI-1040 是全球首个经由前期试验与临床试验的 MEK 抑制剂，表现为较为理想的抗肿瘤活性。PD0325901 为第二代 MEK抑制剂，相较于第一代药物，生物活性、代谢稳定性均有效提升，有研究15就两种 CI-1040 与 PD0325901 两种 MEK 抑制剂进行了对比，结果显示后者在 MEK 抑制方面的时间更长且用药剂量更少，但药源性毒副反应突出且无有效控制策略，相关临床研究已经终止。2.3恶性黑色素瘤的免疫治疗一项特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗晚期黑色素瘤的玉b 期临床研究中88%为黏膜黑色素瘤患者，在 29 例初治的黏膜黑色素瘤患者中，ORR 为 48.3%，DCR 为 86.2%，中位 PFS 时间为 7.5 个月，中位 OS 时间为 20.7 个月15。该研究证实了特瑞普利单抗联合阿昔替尼在黏膜黑色素瘤中的疗效。另一项特瑞普利单抗联合阿昔替尼对比单药特瑞普利单抗或阿昔替尼治疗晚期黏膜黑色素瘤的 3 臂域期临床研究（NCT03941795）正在进行中。免疫联合抗767甘肃医药 2023 年 42 卷第 8 期Gansu Medical Journal，2023，V