1、 1JOURNAL OF RARE AND UNCOMMON DISEASES,AUG.2023,Vol.30,No.8,Total No.169【第一作者】杨君，女，副主任医师，主要研究方向：脑血管病及疑难病。E-mail：【通讯作者】冯勋刚，男，主任医师，主要研究方向：脑血管病及疑难病。E-mail：综述成人苯丙酮尿症杨 君 吴昭英 张丽丽 王玉忠 冯勋刚*济宁医学院附属医院神经内科(山东 济宁 272029)【摘要】苯丙酮尿症是一种氨基酸代谢异常的常染色体隐性遗传代谢病，由于基因突变使苯丙氨酸羟化酶缺乏或四氢生物喋呤酶缺乏引起，多见于儿童患者，苯丙氨酸在血液中浓度增高，引起中枢神经系统损
2、伤，导致智力发育落后，新生儿筛查可早期诊断，低苯丙氨酸饮食有效。成人PKU临床特征不典型，易被忽视，报道较少，近年来随着质谱技术、核磁共振及基因检测等的发展，神经内科医生对PKU的的认识不断提高，本文复习文献就目前PKU尤其成人PKU的有关问题做一综述。【关键词】苯丙酮尿症；成年人；质谱；磁共振成像；基因【中图分类号】R589【文献标识码】A DOI:10.3969/j.issn.1009-3257.2023.08.001Adult PhenylketonuriaYANG Jun,WU Zhao-ying,ZHANG Li-li,WANG Yu-zhong,FENG Xun-gang*.Dep
3、artment of Neurology,The Affiliated Hospital of Jining Medical University,Jining 272029,Shandong Province,ChinaAbstract:Phenylketonuria is an autosomal recessive inherited metabolic disease with disorders of amino acid metabolism,which is caused by gene mutations,phenylalanine hydroxylase or tetrahy
4、drobiopterin deficiency,more common in children.Blood phenylalanine concentrations are increased,resulting in damage to the central nervous system.This brain dysfunction causes intellectual retardation.Early diagnosis is based on newborn screening.Phe-restricted diet has been effective.Clinical char
5、acteristics with adult PKU are atypical,easy to be ignored,less reported.It is constantly improving that understanding of PKU among neurologists in recent years with the developments of mass spectrometry,nuclear magnetic resonance and genetic testing.In this article,we review the literatures and sum
6、marize current knowledge of PKU,especially adult PKU.Keywords:Phenylketonuria;Adult;Mass Spectrometry;MRI;Gene 苯丙酮尿症(phenylketonuria，PKU)1是一种氨基酸代谢异常的常染色体隐性遗传代谢病，基因突变导致苯丙氨酸羟化酶缺乏(phenylalanine hydroxylase，PAH)或辅酶四氢生物蝶呤缺乏(tetrahydrobiopterin，BH4)，苯丙氨酸(phenylalanine，Phe)不能正常羟化转为酪氨酸(tyrosine，Tyr)，激活旁路代谢途
7、径，血中苯丙氨酸、苯丙酮酸等浓度增高，损害中枢神经系统，引起患儿智力发育落后，同时体内Tyr等浓度降低。常见症状为尿液鼠臭味，智力低下，毛发黄，癫痫发作等，儿童患者多见。成人PKU是明确诊断或未被诊断的儿童生长到成人后的患者，报道较少，临床表现不典型，容易误诊，本文复习文献就PKU尤其成人PKU的有关问题做一综述，以提高神经内科医生对成人PKU的认识。1 病因及病理生理Phe是一种必需氨基酸，小儿每日需要量200500mg，1/3用于合成蛋白，2/3在PAH及辅酶BH4作用下加氧转化为Tyr，用于合成甲状腺素、肾上腺素和黑色素等。临床上将血Phe120umol/L的患者称为高苯丙氨酸血症(HP
8、A)，HPA按病因分为两类：PAH缺乏症(典型PKU)和BH4缺乏症(异型PKU)。1.1 典型PKU 是由于位于12染色体长臂上12q2224.1 2-4的PAH编码基因突变，导致肝脏缺乏PAH，PAH缺乏时Phe不能转化为Tyr，Phe及其代谢产物苯丙酮酸、苯乙酸等在血液、脑脊液、各种组织和尿液中浓度增高并从尿中大量排出，同时体内Tyr及其代谢产物浓度降低，导致多巴胺、肾上腺素和5-羟色胺等中枢递质减少，从而影响患儿神经系统发育。1.2 BH4缺乏型 也是常染色体阴性遗传代谢病，比典型PKU更少见，BH4缺乏时影响Phe转变为Tyr，导致Phe异常累积，同时合成多巴胺及5-羟色胺受阻，神经
9、递质缺乏加重神经系统损害，故BH4缺乏型PKU比典型PKU临床症状更重，治疗更复杂。本病绝大多数为典型PKU，约1015%为BH4缺乏型，国内BH4缺乏型总患病率为3.8/10万5。2 临床表现 PKU发病率与种族、地区等有关，欧洲各国间发病率差别很大6，意大利病人与出生活婴比约为1：2700，芬兰1:112000，我国为1:111447。2.1 小儿PKU2.1.1 小儿典型PKU 起病隐匿，临床表现多样，出生时多表现正常，少部分患儿存在非特异性症状：如喂养困难、呕吐、易激惹等，进奶34个月后，未经治疗的患儿逐渐出现智力、发育及运动落后，全身和尿液有特殊鼠尿味，常有湿疹，头发由黑变黄，皮肤发
10、白，1岁时症状明显，可有小头畸形，肌张力增高，腱反射亢进，严重者脑性瘫痪。根据临床表现、血Phe浓度及治疗反应等将PKU分为三种类型：经典型：血Phe1200umol/L；中度型：血Phe 3601200 umol/L；轻型：血Phe120360 umol/L。2.1.2 BH4缺乏症 BH4缺乏症有经典疹、鼠尿味等，突出表现为肌张力降低和难以控制的抽搐。新生儿筛查的HPA患儿经正规的低Phe饮食治疗后，仍进行性加重，应高度警惕BH4缺乏症，并采取相应的实验室检查。2.2 成人PKU 成人PKU症状不典型，若在儿童期被筛查出来或已被确诊，并经相应的饮食治疗，不难理解，其临床表现则是儿童患者的症
11、状延续，这种情况国外有少量文献报道，Jaulent等8报告三个医疗中心的8例成人患者，均在新生儿期或小儿期确诊，饮食治疗好转，停止治疗后到成年时症状复发，表现为小脑性共济失调、震颤、反射亢进，视力丧失(4/8)，并认为视力丧失与脑磁共振上的白质病变有关。国内有些零星报道的首次确诊成年患者，汪燕等9报道1例18岁男性患者，表现为发作性左上肢抖动半年，每次持续约10分钟，休息后可缓解，就诊前1月出现左上肢麻木，查体除发现左上肢痛觉减退外无其他神经系统体征。王小木等10报告1例21岁男性患者，间断行走不稳9年，上下台阶容易摔倒，双手抖动，智力较同龄人差，查体反射亢进和出现病2罕少疾病杂志 2023年
12、8月 第30卷 第 8 期 总第169期（下转第10页）理反射。李妮妮等11报告1例21岁妊娠患者，表现为反复出现的双下肢无力，并且双下肢无力加重与缓解伴随进食豆奶制品的增加与减少而发生，住院期间抽搐一次，表现为双眼球上串，肢体强直震颤，意识不清，持续约5分钟左右缓解，幼年时智力较同龄人差，走路跑步易摔倒，查体发现头围小，皮肤发白，双侧巴氏征阳性。汪燕和王小木报道的病人均有肢体或手抖动，提示脑内递质平衡失调可能，Pilotto等12也证实患者脑脊液中苯丙氨酸增加的同时胺类物质减少。显然，汪燕等报道的成人患者未经新生儿期高苯丙氨酸筛查，儿童期未确诊，未进行低苯丙氨酸饮食治疗，从报道的病例数量来看
13、，成人首次确诊的PKU是相当罕见的，病史也较长，反映出神经科医师对此病的认识有待提高。有人13-14认为PKU患者的临床表型及严重程度受基因型主导，当存在基因双重突变时，疾病严重程度取决于相对较轻的基因突变。通过低苯丙氨酸饮食控制，一些成年患者智力水平可以接近正常，但饮食控制存在品种和胃口单一问题，导致患者依从性差，产生厌烦、逆反及自卑等社会心理问题，即使智力正常的患者也常有焦虑、抑郁及注意力缺陷等心理疾病，这种心理障碍可能与神经递质平衡失调及营养缺乏有关15。3 辅助检查3.1 实验室检查3.1.1 新生儿期筛查及血苯丙氨酸测定 我国1981年开始筛查新生儿HPA，并逐步成为新生儿筛查常规，
14、常用Phe血浓度筛查方法有细菌抑制法(半定量)、荧光法、酶比色及酶电极法等，使PKU患儿在尚未出现临床症状之前得以早期诊断和治疗，避免智能落后的发生，早期治疗预后良好，成人后能胜任普通工作，这也部分说明为何首次确诊的成人患者已很少见。3.1.2 尿液有机酸分析(气相色谱技术联合质谱技术)此技术可以发现尿液中苯丙氨酸、苯丙酮酸、苯乳酸及临羟苯乙酸等增高，为本病在生化方面提供诊断依据，同时，也可鉴别其他的与有机酸代谢相关的遗传病。气相色谱技术(gas chromatography，GC)联合质谱技术(mass spectrometry，MS)能对待测物质进行精准定性定量，应用广泛，也可检测Phe血
15、浓度。GC-MS检测技术具有高特异性、高灵敏度、高准确性、高通量、快速、方便、自动化等优点16。近年来该技术发展很快，帮助很多遗传代谢病得以早期确诊和治疗，临床医生对遗传代谢病也越来越重视，报道也逐渐增多。为此，中国妇幼保健协会遗传代谢病和维生素代谢专业委员会，制定了气相色谱-质谱联用技术尿液多种有机酸监测专家共识，这必将有力地推动有机酸遗传代谢病的诊治。3.1.3 其他实验室检查 尿三氯化铁试验，苯丙氨酸负荷试验，尿蝶呤图谱分析和口服四氢生物蝶呤负荷试验，高效液相色谱法检测尿中新喋呤、生物喋呤与尿肌酐含量比值17，酶学检查等用于诊断和鉴别各型PKU。3.2 基因检测 近年来广泛用于PKU的诊
16、断以及杂合子检出的产前诊断和优生优育。目前我国PKU患儿的80%基因突变已明确，但是基因型与临床表型相关性复杂，不能完全由基因型预测临床表型18，研究表明19，患者临床症状的轻重并不完全与血Phe浓度成正比，脑白质异常和智力受损与脑内Phe水平相关，提示Phe的血脑转运存在个体差异。3.3 智力测定 可以评估智能发育程度。3.4 脑电图 约80%患儿有脑电图异常，以癫痫样放电为主，表现为棘慢波。3.5 影像学检查3.5.1 CT、X线检查 可见小头畸形，CT可发现弥漫性脑萎缩等非特异性改变。3.5.2 颅脑磁共振成像 PKU脑磁共振成像(MRI)表现为20-21双侧大脑半球对称性、非占位性白质异常信号影，范围及分布个体差异大，最常见于双侧侧脑室周围、顶枕叶白质，尤其是三角区，灰质累及较少，病变严重者累及额颞叶，也可见于基底节、脑干和小脑。靳瑞娟等22认为，弥散成像(DWI)序列对鉴别儿童遗传代谢性脑病有重要价值。成人PKU影像报道极少，汪燕等9报告一例颅脑MRI平扫显示双侧侧脑室周围对称性条片状T2W1、DWI高信号改变，无强化，磁共振血管成像(MRA)及波谱分析(MRS)无异常。李妮