1、国际妇产科学杂志2023年6月第50卷第3期J Int Obstet Gynecol，June 2023，Vol.50，No.3肠道微生物群失调对多囊卵巢综合征的影响王磊，张宁【摘要】肠道微生物群被认为是人体的一种内分泌器官，肠道微生物及其代谢产物可通过影响远处器官和相关生物途径参与人体代谢、免疫及生殖，肠道微生物群失衡对疾病的发生、发展起着重要作用。多囊卵巢综合征（polycysticovary syndrome，PCOS）存在高雄激素血症、下丘脑垂体卵巢轴紊乱以及胰岛素抵抗等复杂的病理生理过程。研究表明，PCOS患者和PCOS啮齿动物模型的肠道微生物群发生了改变，肠道微生物群失调可以通过介
2、导糖皮质激素代谢、胆汁酸代谢及慢性炎症等导致性激素合成及胰岛素分泌紊乱、卵泡发育异常，提示肠道微生物失调可能在PCOS的发展和病理学中发挥相应作用。综述肠道微生物失调在PCOS发病机制中作用的研究进展。【关键词】胃肠道微生物组；多囊卵巢综合征；胰岛素抵抗；肥胖症；高雄激素血症The Impact of Intestinal Microbiota Imbalance on the Polycystic Ovary SyndromeWANG Lei,ZHANG Ning.School ofClinical Medicine,Weifang Medical University,Weifang 26
3、1053,Shandong Province,China(WANG Lei);ReproductiveMedicine Center,Yantai Yuhuangding Hospital,Yantai 264001,Shandong Province,China(ZHANG Ning)Corresponding author:ZHANG Ning,E-mail:【Abstract】Intestinal microbiota is considered as an endocrine organ of the human body.Intestinal microorganisms andth
4、eir metabolites can participate in human metabolism,immunity,reproduction and other aspects by affecting distant organs andrelated biological pathways.Intestinal microbiota imbalance plays an important role in the occurrence and development ofdiseases.Polycystic ovary syndrome(PCOS)has complex patho
5、physiological processes such as hyperandrogenism,hypothalamic-pituitary-ovarian axis disorders and insulin resistance.Related studies have shown that the intestinal microbiota of PCOSpatients and PCOS rodent model is altered,and intestinal microbiota imbalance can lead to disturbances in sex hormone
6、synthesis and insulin secretion and abnormal follicle development by mediating glucocorticoid metabolism,bile acid metabolismand chronic inflammation,suggesting that intestinal microbiota imbalance may play a corresponding role in the development andpathology of PCOS.This review highlights the role
7、of intestinal microbiota imbalance in the pathogenesis of PCOS.【Keywords】Gastrointestinal microbiome;Polycystic ovary syndrome;Insulin resistance;Obesity;Hyperandrogenism（J Int Obstet Gynecol，2023，50：256-260）综 述 作者单位：261053潍坊医学院临床医学院（王磊）；烟台毓璜顶医院生殖医学中心（张宁）通信作者：张宁，E-mail：审校者DOI:10.12280/gjfckx.2022108
8、2多 囊 卵 巢 综 合 征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是育龄期女性常见的内分泌及代谢异常所致的疾病，影响高达20%的绝经前妇女，以排卵功能障碍和高雄激素血症为特征，其主要临床表现包括月经失调、肥胖、不孕、痤疮、多毛和高胰岛素血症等。PCOS发病机制尚未清楚，目前认为遗传因素、雄激素过多、胰岛素作用失调、自身免疫系统紊乱和环境暴露等均与PCOS的发病密切相关。微生物群在人体口腔、皮肤、肠道和阴道四种不同的环境中发挥着新陈代谢、免疫防御及神经调节等作用1。其中肠道微生物群最早引起微生物学家的注意，平衡稳定的肠道微生物群是维持正常肠道功能的基础，研究已证明肠道菌
9、群失调与代谢性疾病、自身免疫性疾病、神经系统疾病和心血管疾病有关2。近年，粪便微生物群移植（fecal microbiota transplantation）已成为治疗 复 发 性 和 难 治 性 艰 难 梭 菌 感 染（Clostridiumdifficile infection）的基石。2012年，Tremellen等3提出PCOS肠道微生物群生态失调（Dysbiosis of GutMicrobiota，DOGMA）理论，越来越多的研究发现肠道微生物是触发慢性炎症和胰岛素抵抗（insulinresistance）的潜在因素，从而导致PCOS。本文对肠道微生物失调在PCOS发生及发展中作用
10、的研究进展进行综述。1PCOS 与肠道微生物组成目前，研究人员通过16S核糖体RNA（16SrRNA）256国际妇产科学杂志2023年6月第50卷第3期J Int Obstet Gynecol，June 2023，Vol.50，No.3基因和宏基因组测序技术对PCOS啮齿动物模型和PCOS患者的肠道菌群进行分类、鉴定和量化后发现，肠道菌群整体组成变化与PCOS相关表型有关。多样性是生态系统健康状况的指标，表示局域均匀生境下的物种数目，而多样性则代表不同生境群落间物种组成的相异性，与健康人相比，PCOS患者多样性和多样性均降低。研究分类后，在门水 平 上，厚 壁 菌 门（Firmicutes）和
11、 拟 杆 菌 门（Bacteriodetes）是肠道微生物群的主要成分，其次是放线菌门（Actinobacteria）、变形菌门（Proteobacteria）和疣微菌门（Verrucomicrobia）等，厚壁菌门丰度的升高与2型糖尿病、肥胖等代谢综合征的发生、发展有密切联系。Jobira等4研究了患有或未患PCOS的肥胖青少年的肠道微生态变化，发现PCOS患者多样性降低，放线菌门相对丰度较高，拟杆菌门减少，且这种改变与代谢疾病和较高的睾酮浓度相关。研究发现脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）由革兰氏阴性菌产生，过量的LPS通过增加肠的通透性入血，可能诱发炎症、胰岛素抵抗和
12、肥胖等5。Chu等6通过宏基因组分析显示，PCOS患者肠道中一些革兰氏阴性菌显著增加，主要包括拟杆菌属（Bacteroides）和埃希氏（Escherichia）/志贺氏菌属（Shigella）。此外，Zhang等7发现PCOS患者粪杆菌属（Faecalibacterium）、双歧杆菌属（Bifidobacterium）和布劳特氏菌属（Blautia）的丰度较低。这些细菌的减少可能改变短链脂肪酸（short-chain fatty acid）的产生，影响肠道的屏障完整性。近年Qi等8报道，拟杆菌属在PCOS患者肠道微生物群中显著升高，并伴有胆汁酸甘氨脱氧胆酸（glycodeoxycholic
13、acid）和 牛 磺 熊 去 氧 胆 酸（tauroursodeoxycholic acid）水平降低。该研究提出胆汁酸代谢可能是肠道微生物群影响PCOS发病的关键代谢途径之一。且最近一项基于产前高雄激素暴露在生命早期诱导肠道微生物生态失调，从而导致晚年PCOS发展为假设的研究中观察到，肠道微生物群异常在产前雄激素化（prenatally androgenized）动物后代出现PCOS样表型之前出现9。综上，肠道菌群代谢在PCOS的发生和发展过程中起着重要作用，其与PCOS相关的机制可以通过监测细菌丰度及相关代谢指标来进一步探索。2肠道微生物群失调促进 PCOS 胰岛素抵抗发生胰岛素抵抗作为独
14、立于肥胖（但被肥胖放大）的PCOS关键病因学成分，已得到充分的认可，50%70%的PCOS患者存在胰岛素抵抗。研究发现，合并胰岛素抵抗的PCOS患者、非胰岛素抵抗的PCOS患者与健康女性相比，肠道微生物失调更为严重10。肠道菌群和代谢产物可通过激活炎症途径、胆汁酸代谢和脑-肠肽分泌导致胰岛素抵抗，过量的胰岛素可以促进卵巢膜细胞中的睾酮生物合成并直接刺激黄体生成素（luteinizing hormone，LH）的分泌，导致PCOS女性高雄激素血症和生殖功能异常。PCOS是一种慢性炎症性疾病，其肠道微生物群丰度的改变可通过介导慢性炎症影响胰岛素的敏感性。PCOS患者肠道微生物种群丰度降低，导致几个
15、炎症参数连蛋白（Zonulin）、钙卫蛋白和LPS等显著增加11，其中连蛋白的升高显著增加了肠道通透性。LPS来源于革兰氏阴性菌壁，LPS与Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）、NOD样受体等免疫相关受体的亲和力高，一些细菌通过产生大量活性氧而富集革兰氏阴性菌，产生大量的LPS6，肠道屏障损伤后，大量LPS入血，与LPS结合蛋白结合，激活TLR4/MyD88/核因子B（nuclear factor-B，NF-B）信号传导通路，刺激促炎因子肿瘤坏死因子-（tumornecrosisfactor-，TNF-）、白细胞介素-8（interleukin-8，IL-8）和IL-
16、6等释放，TNF-作用于TNF-受体，激活c-Jun氨基末端激酶和IB激酶（IB kinase）以下调胰岛素受体底物的丝氨酸磷酸化，从而抑制胰岛素信号传导并导致胰岛素抵抗12。作用于法尼醇X受体（Farnesoid Xreceptor，FXR）的胆汁酸是调节葡萄糖代谢和促进胰岛素敏感性的信号分子。其通过激活肝FXR诱导靶基因小异二聚体伴侣（small heterodimer partner，SHP）的表达，然后通过抑制磷酸烯醇丙酮酸羧激酶和果糖双磷酸酶-1减少肝糖异生13。研究发现PCOS患者普通拟杆菌（B.vulgatus）显著升高，该菌表达胆盐水解酶基因，胆汁酸甘氨脱氧胆酸与牛磺熊去氧胆酸的水平明显降低，给予胆汁酸和IL-22治疗后，可显著改善小鼠的胰岛素抵抗，就潜在机制而言，微生物来源的胆汁酸可通过激活肠道第3组先天淋巴细胞分泌IL-22，改善PCOS患者的胰岛素抵抗1。胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）是肠道分泌的脑-肠肽，作用于脑-肠轴，其主要是以依赖葡萄糖浓度的方式增强胰岛素的分泌，同时通过减缓胃排空和抑制食欲等维持血糖稳定，相